制藥業(yè)正在快速發(fā)展,。隨著向去中心化臨床試驗(yàn)和精準(zhǔn)醫(yī)療的轉(zhuǎn)變,，制造業(yè)開啟了Pharma 4.0時代，制藥業(yè)必須以更快的速度和同等或更高的準(zhǔn)確性為患者提供健康,。此外,，未來的制造設(shè)施需要靈活地適應(yīng)不斷變化的生產(chǎn)需求和過程分析技術(shù)（PAT），以確保對制造過程的控制,。
質(zhì)量仍然是制約制藥企業(yè)快速生產(chǎn)和向市場推出治療藥物的因素之一,，因?yàn)樵S多質(zhì)量檢測需要幾天才能獲得結(jié)果。在不影響質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或合規(guī)性的情況下,，提高速度就需要優(yōu)化效率,，同時繼續(xù)降低或消除風(fēng)險(xiǎn),。
一個可以改進(jìn)的領(lǐng)域是制藥用水監(jiān)測。水在整個制藥設(shè)備中使用——作為最終產(chǎn)品和中間體或清潔等工藝中的成分——并且必須檢測其中的雜質(zhì)和污染物含量,，如總有機(jī)碳TOC,、電導(dǎo)率、內(nèi)毒素和微生物限度,。因此,，水質(zhì)檢測的速度和頻率對有效的質(zhì)量控制和生產(chǎn)至關(guān)重要。
實(shí)時檢測（RTT）能加速質(zhì)量控制和提高效率,。RTT結(jié)合了在線分析儀表,，可以將超純水實(shí)時放行到生產(chǎn)中，避免不必要的延誤或產(chǎn)品損失,。
多年來,，在線分析儀表通過標(biāo)準(zhǔn)的安裝、操作和性能確認(rèn)（IQ,、OQ和PQ）,，支持過程監(jiān)測和控制。現(xiàn)在,，由于希望根據(jù)在線分析儀表的數(shù)據(jù)將水放行到生產(chǎn)中,，供應(yīng)商開始通過額外的驗(yàn)證支持文件開發(fā)和支持RTT應(yīng)用中的在線儀表，以符合RTT相關(guān)法規(guī)——ASTM E2656,。RTT目前支持TOC和電導(dǎo)率檢測,，有效和可行的內(nèi)毒素和微生物限度在線檢測技術(shù)的出現(xiàn)也只是時間問題。一旦有效的在線內(nèi)毒素和微生物限度檢測平臺出現(xiàn),，驗(yàn)證文件也會被開發(fā)以支持這些質(zhì)量檢測的RTT應(yīng)用,。
隨著制藥商擴(kuò)大運(yùn)營規(guī)模以滿足快速發(fā)展的需求,，尤其是圍繞新療法的需求,，他們需要優(yōu)化研發(fā)和生產(chǎn)流程效率。然而,，當(dāng)QC團(tuán)隊(duì)進(jìn)行水質(zhì)檢測時,，他們通常會需要一天甚至最多兩周的時間來等待結(jié)果，具體所需時間取決于檢測類型,。因此,，許多制藥公司基于風(fēng)險(xiǎn)做出決定，假設(shè)水將會通過所需的檢測,，有條件地提前放行水投入生產(chǎn),，以提高投放市場的速度。通過收集足夠的歷史數(shù)據(jù)，制藥公司在等待可接受的檢測結(jié)果出來并確認(rèn)的時候,，已經(jīng)接受了提前放行的風(fēng)險(xiǎn),。
然而，一旦水質(zhì)檢測不合格,，由此產(chǎn)生的延誤可能會持續(xù)數(shù)天或數(shù)周,，并造成數(shù)百萬美元損失。這是制藥公司為優(yōu)化生產(chǎn)正常運(yùn)營時間而定期承擔(dān)的計(jì)算出的風(fēng)險(xiǎn),。盡管如此,，這仍威脅到公司的進(jìn)度表和預(yù)算，并可能導(dǎo)致相反效果——延遲藥品的生產(chǎn)和市場投放,。
RTT直接解決了這種風(fēng)險(xiǎn),，但當(dāng)公司希望實(shí)施RTT時，必須遵循經(jīng)過驗(yàn)證的路線圖以確?，F(xiàn)在與未來的成功,。
以下是如何開始實(shí)施RTT
實(shí)時檢測路線圖
第一階段
組織和定義
與所有以業(yè)務(wù)驅(qū)動的項(xiàng)目一樣,，公司必須確定需求并證明其合理性,，并了解RTT項(xiàng)目的投資回報(bào)率。在建立一個致力于項(xiàng)目成功的團(tuán)隊(duì)時,，領(lǐng)導(dǎo)應(yīng)確保它是跨職能的,，例如包括來自質(zhì)量控制、過程控制,、設(shè)備和驗(yàn)證的不同人員,。
第二階段
風(fēng)險(xiǎn)評估
無論公司是從實(shí)驗(yàn)室分析儀還是其他在線分析儀表過渡，評估當(dāng)前運(yùn)營將有助于確定新方向是否會帶來更好的結(jié)果,。此階段包括選擇技術(shù)和確定在線分析儀表將放置在水回路中哪個位置,。執(zhí)行團(tuán)隊(duì)必須了解水回路沿線的哪個位置最能體現(xiàn)每個使用點(diǎn)的水質(zhì)。此位置通常位于返回儲存水的水池或水庫附近,，因?yàn)槔碚撋现v,，水已經(jīng)流過回路的每個部分，因此該位置將檢測到水所接觸到的任何污染物。
第三階段
實(shí)施/驗(yàn)證
這個階段既關(guān)乎實(shí)際執(zhí)行,，也關(guān)乎降低過渡風(fēng)險(xiǎn),。這個階段可以分解為方法驗(yàn)證和過程驗(yàn)證。方法驗(yàn)證需要驗(yàn)證新儀器用于監(jiān)測和控制的目的,，通常指安裝,、運(yùn)行和性能確認(rèn)。過程驗(yàn)證的第一步是方法轉(zhuǎn)移——一項(xiàng)更有針對性的橋接試驗(yàn),，記錄實(shí)驗(yàn)室儀器的性能并將其轉(zhuǎn)換為在線分析儀表,。此步驟根據(jù)美國藥典USP<1225>，從監(jiān)管角度確定新設(shè)備適合其預(yù)期用途,。此外,，供應(yīng)商通常會提供系統(tǒng)適用性或準(zhǔn)確性和精確性標(biāo)準(zhǔn)品，將實(shí)驗(yàn)室分析儀的結(jié)果與最新的在線分析儀表結(jié)果進(jìn)行對比,。根據(jù)美國材料與試驗(yàn)協(xié)會（ASTM）E2656-16規(guī)定的步驟,，過程驗(yàn)證的下一步是建立檢測系統(tǒng)的等效性。必須驗(yàn)證在線分析儀表的性能是否與實(shí)驗(yàn)室分析儀相當(dāng)或更好,，這意味著在線分析儀表檢測值必須低于實(shí)驗(yàn)室檢測值,。過程驗(yàn)證的最后一步是使用點(diǎn)（POU）可比性研究，以降低使用單一儀器監(jiān)測整個水回路相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn),。
第四階段
數(shù)據(jù)記錄和處理
隨著對數(shù)據(jù)可靠性,、安全性和傳輸性的關(guān)注和法規(guī)的增加，較理想的擁有能夠處理數(shù)據(jù)并將其傳輸?shù)絈C實(shí)驗(yàn)室的軟件,。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室做法,，在同一個樣品瓶中收集一到五個數(shù)據(jù)點(diǎn)。在線儀器則會發(fā)送和連續(xù)收集多個數(shù)據(jù)點(diǎn),。一些供應(yīng)商將軟件平臺與在線分析儀表相結(jié)合,，以實(shí)現(xiàn)在RTT應(yīng)用中，對連續(xù)生成的數(shù)據(jù)進(jìn)行實(shí)時審查和驗(yàn)證簽發(fā),。在此階段,，團(tuán)隊(duì)制定措施和報(bào)警限值也很重要，需要考慮到不合格的檢測結(jié)果將如何影響運(yùn)營與進(jìn)一步調(diào)查,。
第五階段
維護(hù)
這一階段有多個組成部分,，從準(zhǔn)備備份方案開始。例如,，從實(shí)驗(yàn)室做法過渡到在線分析儀表的制藥商,，必須能夠在出現(xiàn)故障時恢復(fù)到實(shí)驗(yàn)室取樣，并且有一個標(biāo)準(zhǔn)的操作程序來執(zhí)行此操作,。沿著這些思路,，制藥商還希望為在線分析儀表和調(diào)查程序（基于FDA指南）建立預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃,，以便他們對不合格（OOS）結(jié)果進(jìn)行調(diào)查。
RTT項(xiàng)目的時間表可能差異很大,。因疫情影響以及業(yè)內(nèi)人才流動,，RTT的執(zhí)行成為重中之重。有更緊急項(xiàng)目的公司可以在短短三個月內(nèi)完成這五個階段,，但優(yōu)先級較低的項(xiàng)目可能需要長達(dá)一年時間,。由項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)推動上述大部分階段，因此他們必須充分了解是否有資源來完成整個RTT項(xiàng)目,，或者確定第三方如何更好地協(xié)助提供解決方案,。
Sievers分析儀團(tuán)隊(duì)正努力為制藥客戶帶來更多RTT方案。例如,，我們的軟件平臺DataShare Elite將來自所有儀器（包括實(shí)驗(yàn)室和在線）的數(shù)據(jù)傳送至一個集中位置,，以便方便、快速地訪問檢測結(jié)果,。此外,，我們的Sievers M500在設(shè)計(jì)時已考慮了RTT，可自動取樣,，同時提高了TOC檢測的數(shù)據(jù)可靠性和安全性,。
DataShare Elite軟件平臺介紹
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