多年來,，由于需要等待QC結果,，制藥用水的放行一直面臨著風險。這是因為制藥用水檢測既費時又費力,，需要分析人員從水回路中分離樣本進行實驗室評估,，而微生物限度等檢測要等幾天時間才能知道結果。即使藥典檢測無需等待數(shù)日——如內毒素,、總有機碳（TOC）和電導率,，但在效率和減少人為誤差方面仍有許多不足之處。等待檢測結果可能會迫使人們選擇冒險放行制藥用水或推遲生產(chǎn),，這兩者都可能付出高昂代價,。制藥企業(yè)需要更簡單、更高效的分析檢測解決方案來對制藥用水檢測進行精益管理并提高過程效率,。隨著過程分析技術（PAT）以及創(chuàng)新的儀器和軟件的引入,，精益實驗室現(xiàn)在變得觸手可及。
藥典制藥用水檢測和PAT
藥典制藥用水檢測要求檢測四個參數(shù)：電導率,、TOC,、內毒素和微生物限度?？刂七@四個參數(shù)可確保制藥所有領域用水的純度,。最近，已經(jīng)開發(fā)了一些技術來更好地支持和簡化制藥生產(chǎn)用水的放行,，并提高PAT的采用率,，以提高效率。例如,，用于TOC和電導率的實時放行檢測（RTRT,，Real-time Release Testing）、用于細菌內毒素檢測（BET,，Bacterial Endotoxins Testing）的微流體技術以及用于微生物限度檢測的快速微生物方法（RMMs,，Rapid Microbiological Methods），都可以用于對QC實驗室流程進行精簡并減少與水質檢測相關的人為干擾,。通過采用精益實驗室做法/PAT，制藥企業(yè)可從流程效率的提高,、產(chǎn)品上市速度的加快,、分析人員工作量的減少以及較大化可持續(xù)發(fā)展中獲益，同時又能保持數(shù)據(jù)可靠性和合規(guī)性,。
TOC,、電導率、內毒素和
微生物限度檢測
實驗室,、旁線和在線檢測
如果您正在尋找切實可行的步驟來精簡制藥用水檢測過程,，就需要考慮檢測的方方面面,，如：樣品處理、儀器能力,、數(shù)據(jù)審查,、過程和可持續(xù)性?；谀壳暗目捎眉夹g,，精益實驗室可采用實驗室檢測、旁線檢測或在線檢測,，每種檢測方法都有自己的優(yōu)缺點,。
表1 | ||
優(yōu)點 | 缺點 | |
實驗室 檢測 | • 標準過程 • 成本低 • 靈活 • 由專家基于數(shù)據(jù)做出決策 | • 樣品完整性 • 延遲批次放行 • 重復審查/批準 • 樣品與其它QC檢測一起排隊等待 |
旁線 檢測 | • 降低初始成本 • 靈活性高 • 儀器專用 | • 樣品處理量（比實驗室檢測少） • 必須傳輸數(shù)據(jù) |
在線 檢測 | • 全自動化 • 數(shù)據(jù)集成 • 樣品完整性 • 過程控制 • 減少人為因素 | • 初始成本較高 • 靈活性低 |
實驗室樣品檢測的缺點是可能會引入污染物，延遲生產(chǎn)用水的放行,，有條件的放行可能會帶來風險,。實驗室檢測的替代方法包括旁線檢測和在線檢測。如果經(jīng)過適當驗證,，可將在線檢測用于實時放行檢測（RTRT）,，即采用經(jīng)過驗證的在線記錄儀表對生產(chǎn)用水實時放行。RTRT維持一個閉環(huán)系統(tǒng),，通過消除人為因素來確保過程和樣品的完整性,。正如您想象的那樣，從實驗室檢測向旁線檢測和在線檢測過渡,，能夠降低制藥用水檢測所需的勞動力和耗材,。從長遠來看，可以通過更少的資源和材料來節(jié)省時間和金錢,，并優(yōu)化效率,。
TOC與電導率
常用的方法是在實驗室使用TOC分析儀和電導率探頭進行TOC和電導率測量。這需要從不同的使用點分離樣本,，以便在實驗室進行分析,。分離樣品、將樣品轉移到實驗室并進行分析這一系列過程不僅勞動強度大,，成本高,，而且還會引入污染物，導致檢測結果假性合格或不合格（OOS）,。為了減少對電導率和TOC進行常規(guī)取樣和分析,，許多最終用戶正在向RTRT過渡。
對于電導率和TOC分析,，有三種情況可以使用在線儀表：（1）用于過程/藥典監(jiān)測,；（2）用于過程控制和理解；（3）用于藥典監(jiān)測,、放行,、過程控制和理解,。RTRT涉及在所有三種情況中使用在線儀表，并允許實時監(jiān)測和放行制藥級用水用于生產(chǎn),。這需要進行額外驗證,，從而在根本上提高在這三種情況中使用在線儀表的信心。
內毒素
如何精簡內毒素檢測的實驗室分析,？目前為止,，在過去的40年中鱟試劑檢測幾乎沒有創(chuàng)新，并且現(xiàn)今大多數(shù)檢測仍采用耗時的傳統(tǒng)方法,。而現(xiàn)在,，有了更好的新方法。采用向心微流體平臺的自動化分析能夠提供簡單的內毒素自動化檢測,，節(jié)省大量時間并減少出錯機會,。隨著這項技術在Sievers Eclipse內毒素檢測儀中的引入，內毒素分析實現(xiàn)了自動化,，同時符合藥典要求,。
微流體檢測的好處
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5-10分鐘設置時間
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與96孔微孔板相比，移液步驟減少了89%（從242減少至不到30）,，提高了員工的可持續(xù)性
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與傳統(tǒng)方法相比,，培訓大大降低
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鱟試劑用量減少90%
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自動創(chuàng)建與加載標準曲線
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自動創(chuàng)建與加載陽性產(chǎn)品對照（PPC）
與傳統(tǒng)96孔微孔板一樣，微流體系統(tǒng)能夠使您開展相同的生物化學反應,，但人工工作量更小,，一致性更高，試劑消耗更少,。預加載的標準品和PPC用于自動形成標準曲線和PPC峰值,，為您節(jié)省大量時間，減少移液步驟和出錯機會,。
通過引入微流體技術,，您還可以降低冷藏室存儲量并降低實驗室占地面積。Eclipse微孔板可以在室溫下存儲,，因此無需在2-8℃冰箱中占用額外空間,。Eclipse分析儀比典型96孔微孔板讀數(shù)器或機器人系統(tǒng)更小且更加緊湊，這樣就可以提供更多的桌面空間,。Eclipse內毒素檢測軟件還允許設置客戶端服務器,，因此可以遠程審查和簽署內毒素數(shù)據(jù)，最大限度減少親臨實驗室的需要,。
微生物限度
自19世紀晚期瓊脂開始被用作生長培養(yǎng)基以來，微生物的生長和計數(shù)基本上沒有發(fā)生變化,。由于其可靠性和準確性,，微生物限度檢測歷來依賴瓊脂平板對制藥用水中的微生物進行量化,。盡管采用藥典規(guī)定的微孔板計數(shù)來確定活微生物是可靠的，但其耗時耗力,，通常需要至少兩名分析人員,。超純制藥用水的微生物限度檢測需要繁殖培養(yǎng)數(shù)日才能用瓊脂平板讀取。通常人工記錄結果,，這為數(shù)據(jù)可靠性缺口留下了機會,。由于精確的平板計數(shù)需要時間，在微生物限度結果出來之前,，大多數(shù)制藥用水在被放行時具備風險,。
為了降低風險和減少微生物限度檢測的時間，快速微生物方法（RMM）正在微生物限度行業(yè)興起,。與藥典平板計數(shù)相比,，RMM能夠更快地提供生物學結果。RMM可以在不到一個小時內返回結果,。
通過在實驗室中引入RMM,，您可以通過以下方式改進您的流程：
結論
制藥用水檢測不必如此耗時和困難。隨著實驗室實施PAT并朝著更精簡的流程發(fā)展,，藥典檢測可以得到優(yōu)化和簡化,，而不會對法規(guī)要求造成影響。向精益實驗室過渡的重要轉變包括：采用PAT技術,、減少人為因素和出錯機會以及采用更高效的工作方法——實驗室檢測,、旁線檢測或在線檢測。當采用合適的工具并提供有效的支持時,，簡化實驗室流程并轉向實時放行檢測很容易實現(xiàn),，將為您節(jié)省大量的時間和資源。
*原文英文版刊登于《American Pharmaceutical Review》2022年9/10月刊,，作者：Briana Nunez,、Hayden Skalski、Kaitlyn Vap,，本文有所修改,。
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