其中,，“觀察3（OBSERVATION 3）"中,，指出該藥廠TOC指標(biāo)控制存在問題。當(dāng)在線TOC傳感器指示警報時,，QA主任指示設(shè)備部簡單地關(guān)閉警報,，沒有執(zhí)行任何標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。
同時,，從此設(shè)備取樣用實驗室TOC做進(jìn)一步分析,。FDA警告信原文如下：
觀察3：
在生產(chǎn)與過程控制工作中，未遵守書面的生產(chǎn)與過程控制程序,。
詳細(xì)如下：
該藥廠SOP 2-ENG-010中規(guī)定：當(dāng)警報被觸發(fā)時,，對應(yīng)的員工應(yīng)該確認(rèn)收到警報，然后遵照正確的工作流程,，包括文檔記錄及調(diào)查,。沒有SOP說明由誰來解除警報，在什么樣的情況下可以解除警報，及誰負(fù)責(zé)決定警報是否應(yīng)該解除,。然而,，在2009年9月23日上午12:29，AIT-21201警報被解除了,。這次警報檢測到用于生產(chǎn)熱注射用水的分配回路中,，總有機(jī)碳TOC（Total Organic Carbon）水平過高。維護(hù)日志與生成偏差（PR＃6425）指出,，設(shè)備部被QA主任命令解除警報,。
這表明FDA對制藥企業(yè)如何處理過程控制或?qū)崟r檢測的異常TOC警報，非常敏感,。另外,，上述公司使用實驗室TOC分析儀對從在線傳感器采集的樣品進(jìn)行了分析，得到了正常的TOC結(jié)果——不高于控制限值,。這個結(jié)果和兩個樣品測定的結(jié)果差異,，甚至比這封483警告信中觀察到的問題更嚴(yán)重。
為什么該公司的實驗室與在線TOC儀,，會對同樣的水樣報告不同的TOC檢測結(jié)果,？
出現(xiàn)在線TOC分析儀報告超標(biāo)的問題，實際上是實驗室型與在線型TOC分析儀的工作原理不同而造成的,。
該公司的實驗室型TOC分析儀是Sievers® 900型,，采用選擇性膜電導(dǎo)的檢測方式，如果水系統(tǒng)中出現(xiàn)含有雜原子（如氮,、磷,、硫、氯等）的有機(jī)物,，在儀器對水樣進(jìn)行氧化時,，這些雜原子會被氧化為相應(yīng)的離子。Sievers的選擇性膜電導(dǎo)技術(shù),，只有二氧化碳?xì)怏w小分子可以通過這層膜,，而引起電導(dǎo)率升高，進(jìn)而被檢測,。其他雜離子被這層膜屏蔽,，不會通過膜，不會影響二氧化碳的檢測,。
但是該藥廠在線型TOC分析儀是其他品牌,，使用的是直接電導(dǎo)法的檢測方式。當(dāng)水中出現(xiàn)含雜原子的有機(jī)化合物時,，無法去除其被儀器氧化后生成的雜離子的影響,，造成電導(dǎo)率檢測急劇升高,，從而報告異常高的TOC值。這是一種儀器檢測的“假正"現(xiàn)象,。實際上,，水樣的TOC仍處于合格的范圍內(nèi)。
該藥廠的注射用水系統(tǒng),，平時水中沒有出現(xiàn)含雜原子的有機(jī)化合物時,，在線直接電導(dǎo)法TOC傳感器與實驗室型膜電導(dǎo)法的TOC分析儀，報告的結(jié)果相吻合,。但在原水出現(xiàn)變化時,，水系統(tǒng)中意外地含有帶雜原子的有機(jī)化合物,，實驗室型由于膜電導(dǎo)的檢測方式,，可以去除這種干擾。但在線型的直接電導(dǎo)檢測方式,，無法去除這種干擾,，造成檢測TOC結(jié)果過高，觸發(fā)警報,。
這就是為什么該藥廠的實驗室TOC檢測正常,，但在線TOC傳感器卻觸發(fā)超規(guī)值 OOS（Out-of-Specification）警報的原因。測定值超出了中國藥典ChP,、美國藥典USP<643>等對水系統(tǒng)的規(guī)格要求,。
如何才能避免這種由于儀器方法的不同，造成的測定結(jié)果的偏差呢,？
為解決此問題,，在線與實驗室，應(yīng)使用相同儀器方法的TOC分析儀,。這里,，相對于直接電導(dǎo)法的儀器，膜電導(dǎo)法對TOC檢測具有科學(xué)性與準(zhǔn)確性,，建議均選擇膜電導(dǎo)法TOC分析儀,。這樣無論在線還是實驗室，均能排除水系統(tǒng)異常的干擾,，準(zhǔn)確測定TOC,，直接避免了方法驗證的風(fēng)險。避免為驗證不同的方法,，所需要花費(fèi)的時間與人力,。
最后，使用直接電導(dǎo)法的儀器,，根據(jù)國際協(xié)調(diào)化委員會ICH（International Conference of Harmonization）的方針2,，在方法驗證時存在風(fēng)險。根據(jù)ICH Q2（R1）中對分析方法的驗證要點(diǎn)的要求，方法的精確度,、準(zhǔn)確度及專屬性等,，都是必須驗證的。對于直接電導(dǎo)法的TOC檢測,，由于其對有機(jī)化合物上取代的雜原子,，均不能避免其對TOC檢測的干擾，所以,，對這些化合物無法正確回收,。用這類化合物做準(zhǔn)確度與專屬性的驗證，濃度水平在500 μg C/L（碳含量）時,，均無法通過,，包括氯仿、煙酰胺,、十二烷基苯磺酸鈉等,。
結(jié)論
從FDA 483觀察中，明確表明FDA對制藥企業(yè)如何驗證用于過程控制的方法非常敏感,。分析測定對確保制藥產(chǎn)品的質(zhì)量至關(guān)重要,。不正確檢測的后果可以非常嚴(yán)重，如本文所示,。方法驗證是確認(rèn)用于特定檢測的分析方法是否適合預(yù)期用途的過程,。使用TOC檢測用于實時（Real-time）過程控制時，對方法驗證進(jìn)行嚴(yán)格要求尤其重要,。
相關(guān)引用
FDA對美國某制藥公司的警告信－2009
警告信來源自FDA網(wǎng)站：
fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffices/ORA/ORAElectronicReadingRoom/UCM204194.pdf
參考資料
1.警告信來源自以下 FDA 網(wǎng)站：fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffices/ORA/ORAElectronicReadingRoom/UCM204194.pdf
2.國際協(xié)調(diào)化委員會 ICH, 協(xié)調(diào)的第三方指南（ICH Harmonised Tripatite Guideline）,，“分析過程的驗證：正文與方法 Q2（R1）（Validation ofAnalytical Procedures: Text and Methodology Q2（R1））"。
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