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實時放行—TOC限度測試vs定量測試

閱讀:613      發(fā)布時間:2022-8-29
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實時放行(RTR,Real-time Release)是基于準(zhǔn)確可靠的過程數(shù)據(jù)評估,確保過程或成品合格質(zhì)量的能力,??傆袡C碳(TOC)在制藥用水中是關(guān)鍵的質(zhì)量屬性,該方法可作為限度測試或定量測試,。兩種類型的測試都必須表現(xiàn)出可以準(zhǔn)確地反映TOC濃度的能力,。


美國藥典USP<643>“總有機碳"說明了一般的限度測試,成為爭議的主題,,因為其運用了引起質(zhì)疑的科學(xué),,并且缺少驗證數(shù)據(jù)1。對于選擇進行RTR的在線TOC方法,,應(yīng)經(jīng)過深思熟慮,。在USP<643>之后出版的RTR FDA指南清楚地指出,需要科學(xué)驗證的水平,,非USP<643>所提供2,。本文概述了用于RTR應(yīng)用的在線TOC方法的幾個注意事項。


關(guān)鍵點


限度測試

USP<643>的TOC方法是限度測試,,不能用于RTR應(yīng)用的過程控制中,。

FDA認(rèn)為所有RTR過程測量是備選的分析過程,必須對其預(yù)期用途進行驗證,。

對限度測試應(yīng)用在線TOC裝置,,會降低其作為用于連續(xù)過程改進的RTR

工具的價值。

定量測試


cGMP指示的分析數(shù)據(jù)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性是結(jié)果的正確性或準(zhǔn)確度,。

RTR應(yīng)用中的TOC驗證要求超過了USP<643>的TOC方法,。

TOC方法必須作為定量測試方法被驗證,用于RTR過程控制工具,。



限度測試

制藥限度測試用于“通過/失敗"評測(見圖1),,不適用于過程控制,除非所使用的方法已經(jīng)驗證為定量測試,。雖然限度測試在理論上可用于RTR應(yīng)用,,但FDA的PAT指南的精神,清楚地表明優(yōu)先選擇能夠在寬運行范圍內(nèi),,準(zhǔn)確地進行當(dāng)前條件下TOC測量的定量方法,。


<500 ppb C

圖片

>500 ppb C

圖片

圖1. USP<643>的TOC限度測試


然而,如果TOC限度測試為RTR所選的測試類型,,諸如USP<643>等法規(guī)方法的固有驗證,,則不適用。這是因為FDA將所有用于RTR的分析方法當(dāng)成“備選的分析程序",。備選的分析程序必須按照方法驗證指南文檔3,4中所述的較低要求進行驗證,,并且證明適合其用途,。當(dāng)在線TOC裝置作為限度測試使用時,該裝置必須至少驗證其檢測限專屬性,。使用這個術(shù)語,,“適合",是針對其預(yù)期的用途而言,。不要與術(shù)語“系統(tǒng)適用性"中的“適用"混淆,。FDA以及法院已經(jīng)裁定,只有“系統(tǒng)適用性"測試數(shù)據(jù),,對驗證不夠充分5,。


將TOC裝置作為RTR應(yīng)用的限度測試使用,由于限制了其對連續(xù)質(zhì)量提高的潛力,,顯著地降低了投資的價值,。將該裝置作為定量測試進行驗證,使得該工具成為連續(xù)過程改善,,以及制藥限度放行的過程控制數(shù)據(jù)源,。


考慮到測量技術(shù),包括Sievers分析儀在內(nèi)的多個制造廠商,,假定TOC傳感器使用直接電導(dǎo)率方法,。該技術(shù)已經(jīng)證明有與準(zhǔn)確度和專屬性相關(guān)的分析缺陷,在RTR應(yīng)用中可能存在明顯的風(fēng)險6,。對于RTR應(yīng)用,,應(yīng)考慮直接電導(dǎo)TOC技術(shù)的替代方案。


定量測試

定量測試旨在提供過程中整個運行范圍的準(zhǔn)確可靠的數(shù)據(jù)(參見圖2),。

圖片

圖2. TOC過程控制的定量測試


大多數(shù)制藥用水系統(tǒng)在500 ppb TOC的藥典TOC限度下運行良好,。因此,在線TOC分析儀應(yīng)作為定量測試進行驗證,,以確保整個水系統(tǒng)濃度范圍內(nèi)數(shù)據(jù)的可靠性,。


定量測試的使用,體現(xiàn)了FDA的PAT指南2的關(guān)鍵要領(lǐng),。其認(rèn)識到可靠的數(shù)據(jù)是基于風(fēng)險的方法的關(guān)鍵,,進一步科學(xué)地理解,生產(chǎn)過程如何影響產(chǎn)品質(zhì)量,,最后形成控制策略,,防止或減輕劣質(zhì)產(chǎn)品出現(xiàn)的風(fēng)險,。


分析程序類型

藥品組份及材料的雜質(zhì)檢測

限度檢測

定量檢測

準(zhǔn)確度*

精確度*

線性*

范圍*

專屬性*

檢測限*

定量限*

-表示此項目在方法驗證或確效中,,不常用于評估。

+表示此項目在方法驗證或確效中,,通常用于評估,。

*包含于Sievers分析儀,,驗證支持包第二冊,Validation Support Package Vol. II,。

表1. 測試程序的確效與驗證項目4


USP<643>的TOC方法是限度測試,,從來沒有準(zhǔn)備用于或經(jīng)驗證,為開發(fā)連續(xù)改進策略提供連續(xù)的過程數(shù)據(jù),。因此,,證明在線TOC設(shè)備對預(yù)期用途的適用性是用戶的責(zé)任。FDA對定量測試分析方法驗證的指南,,比限度測試更加嚴(yán)格3,。表1說明了可用于測試,諸如TOC等雜質(zhì)的兩種測試類型的較低要求,。定量測試驗證指南的補充水平強調(diào)RTR應(yīng)用需要可靠的數(shù)據(jù),。


相關(guān)引用

FDA對制藥方法驗證的警告書-2008

“用于USP制藥規(guī)范的測試方法,未經(jīng)檢驗以確保實際使用條件下的適合性,。您沒有確保某些USP制藥測試方法在實際使用條件下經(jīng)過檢驗,。特別是,您未能夠?qū)SP制藥測試方法進行適當(dāng)?shù)臋z驗,。您在答復(fù)中提供的數(shù)據(jù)不包括關(guān)于所使用方法的適合性,、準(zhǔn)確度和檢測限的信息。從這些數(shù)據(jù)不能表明貴公司的測試方法,,可以可靠地檢測并量化雜質(zhì)的存在,。此外,貴公司沒有進行該方法的適合性測試,,以確定該方法的檢測限,。在過程測試中使用該方法的適合性仍未確定。"

FDA對USP關(guān)于<643>章修訂事項的函件-2007

“提議的專論不包含任何關(guān)于總有機碳(TOC)干擾可能性的警告說明……"

“應(yīng)使用諸如蔗糖等易于氧化的有機物,,和諸如煙酰安等難于氧化的化合物,,以檢驗儀器在擴展運行范圍內(nèi)是否合格。"

“所提供的TOC在線測試信息不充分,。"


參考文獻

1.

Ouderkirk, Larry A. FDA, Rockville, MD.Letter to United StatesPharmacopeial,,2007。

2.

U.S. Food and Drug Administration,,Guidance for Industry PAT – A Framework for Innovative Pharmaceutical Development ,Manufac- turing, and Quality Assurance,,2004。

3.

U.S. Food and Drug Administration,,Guidance for Industry – Ana- lytical Procedures and Methods Validation. Chemistry, Manufactur- ing, and Controls Documentation,,2000。

4.

U.S. Food and Drug Administration,,Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology Q2(R1). ICH Harmonized Tripartite Guideline,,2005.

5.

ISPE. United States of America v. Barr Laboratories, Inc., Civil Action 92-1744, U.S. District Court of New Jersey (1993). ispe.org (accessed January 2009).

6.

Kauffman, Jon S. PhD., “Validating On-line TOC Analyzers for Real-Time Release," Pharmaceutical Manufacturing, November/December 2006.





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