介紹
對(duì)于藥品質(zhì)量控制（QC）檢測,，過渡到制藥4.0代表著對(duì)傳統(tǒng)方法的改進(jìn),，以及向自動(dòng)化、實(shí)時(shí)檢測（RTT）/實(shí)時(shí)放行檢測（RTRT）和過程分析技術(shù)（PAT）轉(zhuǎn)變,。這種轉(zhuǎn)變適用于產(chǎn)品和工藝參數(shù)的分析,，包括常規(guī)產(chǎn)品檢測、制藥用水監(jiān)測,、原材料和活性藥物成分檢測,，及持續(xù)的過程驗(yàn)證和控制，例如清潔驗(yàn)證,。除了自動(dòng)化之外,，這一演變的一個(gè)關(guān)鍵組成部分是數(shù)字化。數(shù)字化和自動(dòng)化不僅有可能*改變QC效率,，而且還可以通過減少人為錯(cuò)誤和可變性來提高質(zhì)量和合規(guī)性,。
質(zhì)量控制轉(zhuǎn)型的三個(gè)關(guān)鍵因素是：
自動(dòng)化檢測
在線監(jiān)測
數(shù)字化
重點(diǎn)領(lǐng)域
原材料、活性藥物成分和最終產(chǎn)品的檢測
公用工程監(jiān)測（如制藥用水監(jiān)測）
清潔驗(yàn)證
軟件
隨著制藥公司從數(shù)字化的角度向制藥4.0邁進(jìn),，他們專注于數(shù)據(jù)可靠性,、數(shù)據(jù)的自動(dòng)轉(zhuǎn)錄以及使用先進(jìn)的數(shù)據(jù)分析進(jìn)行持續(xù)的過程控制。除了數(shù)字化轉(zhuǎn)型之外,，他們的目標(biāo)是將大量常規(guī)檢測轉(zhuǎn)移到線上,，并尋找可以提高生產(chǎn)力和/或提供先進(jìn)過程控制的平臺(tái),。
此外，從日常運(yùn)營角度看,，QC實(shí)驗(yàn)室正在尋求實(shí)用的方法來精簡過程,，在實(shí)驗(yàn)室中用更少的分析師來管理檢測（在疫情期間，伴隨社交距離的要求,，這一方面尤為重要），并完成更多遠(yuǎn)程工作和數(shù)據(jù)審查,。因此,，“精益實(shí)驗(yàn)室"計(jì)劃對(duì)于幫助自動(dòng)化任務(wù)、提高效率并為制藥4.0運(yùn)營模式做出貢獻(xiàn)是不可少的,。
自動(dòng)化檢測
在當(dāng)今的QC實(shí)驗(yàn)室中,，提高效率以安全、快速地放行產(chǎn)品,，同時(shí)保持合規(guī)性至關(guān)重要,。實(shí)驗(yàn)室越來越依賴設(shè)備和技術(shù)來減輕工作、提高生產(chǎn)力并更快地監(jiān)測趨勢,。通過采用技術(shù)來最大限度地減少可重復(fù)的任務(wù),，例如樣品制備，或切換到高通量在線檢測,，實(shí)驗(yàn)室可以節(jié)省時(shí)間和資源,，同時(shí)最大限度地提高產(chǎn)量。自動(dòng)化還減少了與各種過程相關(guān)的人工誤差數(shù)量和可變性,，從而盡可能減少重新檢測,，確保更好的質(zhì)量。同時(shí)提供了一種基于風(fēng)險(xiǎn)的方法來優(yōu)化檢測并減輕分析師重復(fù)的手動(dòng)任務(wù),，因此他們可以專注于更具戰(zhàn)略性的活動(dòng),。
示例
細(xì)菌內(nèi)毒素檢測的微流體自動(dòng)化
使用向心微流體平臺(tái)的自動(dòng)化是當(dāng)今市場上簡單的內(nèi)毒素檢測自動(dòng)化形式，它大大減少了內(nèi)毒素檢測實(shí)驗(yàn)的手動(dòng)設(shè)置步驟,。微流體自動(dòng)化利用微通道網(wǎng)來引導(dǎo)和混合流體以進(jìn)行自動(dòng)化內(nèi)毒素測定,，從而顯著減少手動(dòng)操作時(shí)間。
通過最大限度地減少移液步驟,，向心微流體自動(dòng)化降低了分析設(shè)置的復(fù)雜性,，并降低了導(dǎo)致代價(jià)高昂的重新檢測的風(fēng)險(xiǎn)和出錯(cuò)機(jī)率。預(yù)嵌入的標(biāo)準(zhǔn)品和陽性產(chǎn)品對(duì)照（PPC）用于自動(dòng)化標(biāo)準(zhǔn)曲線和PPC峰值,，從而為實(shí)驗(yàn)室節(jié)省大量時(shí)間并減少移液步驟和出錯(cuò)機(jī)會(huì),。此外，微流控液體處理為最終用戶精確稱量所有液體,，這意味著在移液實(shí)際操作過程中通常需要的精度會(huì)降低,。
總體而言，通過微流體自動(dòng)化，藥典內(nèi)毒素檢測可以輕松,、快速地進(jìn)行,，且出錯(cuò)的機(jī)率更小。手動(dòng)操作步驟僅用于為內(nèi)毒素檢測,、樣品和1mL鱟試劑進(jìn)行移液——*合規(guī)的內(nèi)毒素檢測可在9分鐘內(nèi)完成設(shè)置,，僅需27個(gè)移液步驟，可以檢測最多21個(gè)樣品和最多5點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)曲線,。微流體自動(dòng)化使實(shí)驗(yàn)室能實(shí)現(xiàn)他們想要的高通量檢測和簡單的分析設(shè)置,，而不必?fù)?dān)心占用空間、復(fù)雜的驗(yàn)證或合規(guī)性,。當(dāng)運(yùn)行檢測時(shí),，數(shù)據(jù)每五秒傳輸一次到軟件，使分析人員可以在整個(gè)檢測過程中頻繁檢查進(jìn)度并實(shí)時(shí)查看數(shù)據(jù),。此自動(dòng)化檢測與符合21 CFR Part 11的軟件相結(jié)合,，展示了實(shí)驗(yàn)室使用簡單且可定制的平臺(tái)實(shí)現(xiàn)效率和數(shù)據(jù)可靠性的動(dòng)力。
在線監(jiān)測
通過轉(zhuǎn)向在線QC檢測和持續(xù)監(jiān)測質(zhì)量參數(shù),，可以獲得重要價(jià)值,。在線水監(jiān)測就是一個(gè)很好的例子。隨著2004年P(guān)AT指導(dǎo)文件的發(fā)布,，企業(yè)開始考慮在全自動(dòng)/在線狀態(tài)下的水檢測會(huì)是什么樣子,。直到最近，這些技術(shù)才得以更大規(guī)模地實(shí)施,。制藥行業(yè)現(xiàn)在正在向PAT工具和應(yīng)用過渡,，如對(duì)總有機(jī)碳（TOC）和電導(dǎo)率的實(shí)時(shí)檢測，并且,，藥典規(guī)定的四種制藥用水屬性（TOC,、電導(dǎo)率、內(nèi)毒素和微生物）的自動(dòng)化檢測技術(shù)的發(fā)布只是時(shí)間問題,。這些來自PAT的實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)確保過程得到控制和充分理解,，同時(shí)節(jié)省采樣和分析時(shí)間，并做到根據(jù)信息快速做出決策,。
示例1
生產(chǎn)用制藥用水的實(shí)時(shí)檢測（RTT）
在線水質(zhì)監(jiān)測在制藥和生物技術(shù)行業(yè)已十分普遍,，提供水質(zhì)的實(shí)時(shí)檢測并與PAT保持一致；但為了通過使用在線儀器將水放行到生產(chǎn)中,，在線水監(jiān)測系統(tǒng)必須根據(jù)RTT的藥典要求進(jìn)行適當(dāng)驗(yàn)證,。目前階段，實(shí)驗(yàn)室和在線監(jiān)測通過抓樣進(jìn)行制藥用水的藥典檢測和放行,，兩者是分離開的,。這引入了污染的可能性,，并延遲了水放行到生產(chǎn)中。RTT消除了這些低效率,，為制藥和生物技術(shù)公司節(jié)省了時(shí)間和金錢,。要實(shí)施RTT，必須考慮各種要素以便將質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QBD）構(gòu)建到過程中并降低患者風(fēng)險(xiǎn),、過程風(fēng)險(xiǎn)和業(yè)務(wù)風(fēng)險(xiǎn),。制藥用水的實(shí)時(shí)檢測和放行的主要好處和考慮因素包括：
可以安裝在線儀器用于過程監(jiān)測、控制和理解,。RTT通過從實(shí)驗(yàn)室取樣監(jiān)測后對(duì)水放行過渡到實(shí)時(shí)在線監(jiān)測和放行來實(shí)現(xiàn)這些操作,。
與標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室抓樣相比，RTT提供實(shí)時(shí)過程控制和理解,，降低生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)和患者風(fēng)險(xiǎn)。RTT實(shí)時(shí)建立參數(shù)以保護(hù)工藝決策,，減少批次放行的時(shí)間,，消除中間的樣品處理，節(jié)省時(shí)間和金錢,。
要成功實(shí)施RTT,，需要考慮許多因素，例如技術(shù)選擇,、驗(yàn)證,、方法轉(zhuǎn)移和等效性等。依靠業(yè)內(nèi)解決方案提供商或顧問可以更好地了解將RTT納入制藥用水檢測的步驟,。
示例2
實(shí)時(shí)設(shè)備放行的在線清潔驗(yàn)證
滿足當(dāng)今生產(chǎn)需求的壓力促使制藥企業(yè)采用PAT來實(shí)現(xiàn)效率,。將在線TOC分析與清潔驗(yàn)證相結(jié)合，可以將運(yùn)營和精益實(shí)踐納入工藝,。清潔驗(yàn)證程序必須通過檢測特定的質(zhì)量屬性來證明設(shè)備全面的清潔度,。因TOC和電導(dǎo)率分析在評(píng)估設(shè)備和過程的總體清潔度方面所具備的準(zhǔn)確性和精確性，TOC和電導(dǎo)率經(jīng)常用于清潔驗(yàn)證應(yīng)用,。在線分析這些質(zhì)量屬性可提供實(shí)時(shí)數(shù)據(jù),，以便對(duì)工藝過程進(jìn)行理解、控制,、故障排除和優(yōu)化,。將TOC分析儀與原位清洗（CIP）工作站集成在一起，可實(shí)現(xiàn)在線清潔驗(yàn)證,。雖然這種集成需要進(jìn)行設(shè)計(jì)和設(shè)備改造以成功滿足TOC分析儀和CIP工作站的要求,，但它最終會(huì)帶來更高的工藝過程效率。
在FDA關(guān)于PAT的指導(dǎo)文件中,，鼓勵(lì)制造商采用在線技術(shù)來持續(xù)展示驗(yàn)證,、了解過程并積極地將質(zhì)量融入產(chǎn)品,。在線技術(shù)可以提高效率，更關(guān)注工藝改進(jìn)機(jī)會(huì)和風(fēng)險(xiǎn)管理,。
在線清潔驗(yàn)證或持續(xù)驗(yàn)證程序中,，可以與CIP工作站*連接，以進(jìn)行實(shí)時(shí)循環(huán)分析和設(shè)備放行,。在線配置可減少人工交互并消除采樣或?qū)嶒?yàn)室分析中的誤差風(fēng)險(xiǎn),，同時(shí)保持合規(guī)性、準(zhǔn)確性和數(shù)據(jù)可靠性,。
在線清潔驗(yàn)證提供過程理解,、過程控制、效率提升和優(yōu)化,。為了充分利用清潔驗(yàn)證數(shù)據(jù),，TOC分析儀提供精確、準(zhǔn)確和穩(wěn)固的數(shù)據(jù),，符合數(shù)據(jù)可靠性要求,。憑借經(jīng)驗(yàn)證和準(zhǔn)確的結(jié)果，數(shù)據(jù)可用于做出重要決策,、實(shí)時(shí)放行設(shè)備,、故障排除并對(duì)未來設(shè)施的清潔過程進(jìn)行優(yōu)化。
數(shù)字化
隨著實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行QC數(shù)字化轉(zhuǎn)型,，最初的關(guān)注領(lǐng)域通常包括：
過渡到不需要手動(dòng)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)錄
簡化各種設(shè)備,、技術(shù)、軟件和實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)（LIMS）之間的數(shù)據(jù)管理,、審查和共享
確保數(shù)據(jù)可靠性
使用實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)分析來跟蹤趨勢并防止出現(xiàn)不合格（OOS）結(jié)果
對(duì)于關(guān)鍵的藥典檢測,，如TOC、電導(dǎo)率,、內(nèi)毒素和微生物,，實(shí)驗(yàn)室正在過渡到儀器和軟件，這些儀器和軟件是在考慮了更廣泛的數(shù)字化目標(biāo)以及基本的數(shù)據(jù)可靠性要求下開發(fā)的,。由于實(shí)驗(yàn)室處于數(shù)字化轉(zhuǎn)型的不同階段,，因此設(shè)備和軟件必須能夠支持這種演變。
當(dāng)涉及到不同類型的檢測設(shè)備時(shí),，擁有多個(gè)工廠的全球公司通常希望保持一致和統(tǒng)一,。技術(shù)的統(tǒng)一使正確調(diào)整全球SOP和分析數(shù)據(jù)更容易。如果所有全球工廠都使用相同的方法進(jìn)行放行檢測,，則還可以簡化向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交全球數(shù)據(jù)的過程,。
在現(xiàn)今的實(shí)驗(yàn)室中，人之間的互動(dòng)在數(shù)據(jù)審查和簽字方面是必須的,，并對(duì)確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和非偽造性非常重要,。增加可以安全審查和電子簽名的數(shù)據(jù)的二次審查,，并帶有審查人員及何時(shí)審查數(shù)據(jù)的時(shí)間戳，有助于加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)可靠性并增加一道安全保障,。安全準(zhǔn)確地生成非主觀結(jié)果的軟件程序（依靠人工輸入的結(jié)果）可以更好地與檢測保持一致,，因?yàn)槌鲥e(cuò)的空間較小。最后,，采用符合21 CFR Part 11標(biāo)準(zhǔn)的集成,、經(jīng)驗(yàn)證的軟件的QC新技術(shù)，可以讓實(shí)驗(yàn)室放心,，數(shù)據(jù)不僅安全,，而且會(huì)提供準(zhǔn)確可靠的結(jié)果，并易于追蹤,。這些更新的技術(shù)通常帶有對(duì)用戶更友好的軟件,，使培訓(xùn)和合規(guī)性變得更容易。
示例
可定制的企業(yè)軟件,，
用于將數(shù)據(jù)連接到關(guān)鍵決策
數(shù)據(jù)可靠性和連接性是制藥行業(yè)的關(guān)鍵要求,，從中心位置輕松管理電子數(shù)據(jù)和元數(shù)據(jù)的要求通常是制藥行業(yè)新軟件的技術(shù)規(guī)定，例如跨多個(gè)現(xiàn)場的TOC儀器軟件,。企業(yè)不僅必須確保數(shù)據(jù)可靠性以確保合規(guī)性及其在患者安全性方面的作用，還必須努力實(shí)現(xiàn)跟上生產(chǎn)需求所需的效率和生產(chǎn)力提升,。這意味著來自生產(chǎn)和實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)的關(guān)鍵數(shù)據(jù)應(yīng)輸入到可以快速做出明智決策的位置,，以確保合規(guī)性并提高效率。為了滿足要求,，軟件必須符合21 CFR Part 11合規(guī)性,，并遵循 ALCOA+原則。
遠(yuǎn)程數(shù)據(jù)管理是數(shù)字化實(shí)驗(yàn)室的另一個(gè)核心組成部分,。審查和趨勢分析實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)的能力（如水系統(tǒng)的在線TOC和電導(dǎo)率監(jiān)測）簡化了過程,，并通過安全、加密的數(shù)據(jù)傳輸更快地進(jìn)行放行檢測,。QC實(shí)驗(yàn)室需要與Active Directory（AD）兼容的高度可定制的企業(yè)解決方案,，以便輕松安全地登錄、查看和電子簽名,。結(jié)合基于網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)管理,，實(shí)驗(yàn)室需要數(shù)據(jù)安全功能，如：可自定義的訪問,、角色和權(quán)限,，并能定期查看和導(dǎo)入審計(jì)追蹤。使用此類軟件,，來自全球不同站點(diǎn)的多個(gè)儀器的數(shù)據(jù)可以從一個(gè)位置進(jìn)行管理,，從而能在事件發(fā)生時(shí)管理實(shí)時(shí)數(shù)據(jù),、OOS結(jié)果和審計(jì)追蹤——實(shí)現(xiàn)更智能的QC。
結(jié)論
隨著各企業(yè)向4.0邁進(jìn),，重要的轉(zhuǎn)型包括引入新技術(shù)和數(shù)字工具,，以及接受新的工作方式。不僅需要技術(shù)來自動(dòng)化檢測或提高數(shù)據(jù)的實(shí)時(shí)速度,，還需要集成數(shù)據(jù)并幫助消除大多數(shù)組織中存在的孤島,。向自動(dòng)化、無紙化和*數(shù)字化的演變（最終從傳統(tǒng)的批處理轉(zhuǎn)向連續(xù)制造）包括許多步驟,，這將挑戰(zhàn)QC實(shí)驗(yàn)室和相關(guān)職能部門以不同的方式思考并開始實(shí)施新的測試方法,。雖然沒有一個(gè)放之四海而皆準(zhǔn)的計(jì)劃，但QC實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該對(duì)自動(dòng)化分析測試技術(shù)的最新進(jìn)展,，對(duì)在線和在線監(jiān)測的轉(zhuǎn)型以及合規(guī)軟件和數(shù)據(jù)分析的進(jìn)步感到鼓舞,，以支持制藥4.0所需的數(shù)字化轉(zhuǎn)型。
關(guān)于作者
Kaitlyn Vap
Sievers分析儀生命科學(xué)產(chǎn)品應(yīng)用專家,，負(fù)責(zé)為Sievers總有機(jī)碳（TOC）分析儀的用戶提供技術(shù)支持,。Kaitlyn與制藥行業(yè)公司合作，根據(jù)全球藥典監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)使用Sievers的分析儀器對(duì)實(shí)驗(yàn)室用水和藥品進(jìn)行驗(yàn)證,。作為一名應(yīng)用專家,，她還探索和/或開發(fā)新的應(yīng)用，以簡化水和藥品檢測過程,。Kaitlyn擁有懷俄明大學(xué)化學(xué)工程學(xué)士學(xué)位,。
Hayden Skalski
Sievers分析儀生命科學(xué)產(chǎn)品應(yīng)用專家，專門從事細(xì)菌內(nèi)毒素檢測,。Hayden在制藥行業(yè)和質(zhì)量控制微生物學(xué)方面擁有超過8年的經(jīng)驗(yàn),，并就圍繞內(nèi)毒素檢測的眾多主題發(fā)表過演講。此前,，Hayden曾在Charles River Laboratories,、Regeneron和Novartis任職，負(fù)責(zé)驗(yàn)證和執(zhí)行內(nèi)毒素檢測的方法開發(fā)方案,，提供客戶支持,、故障排除和支持大批量產(chǎn)品檢測。Hayden擁有紐約州立大學(xué)奧爾巴尼分校的生物學(xué)學(xué)士學(xué)位,。
原文英文版刊登于《American Pharmaceutical Review》2022年Innovations at INTERPHEX特輯,，本文有所修改。
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