環(huán)境監(jiān)測對藥品的質量和安全至關重要,。純化水和注射用水等關鍵公用設備涉及到從清潔到批處理的幾乎每個制造步驟。對于功能更強大的監(jiān)測程序,，可以使用在線技術來實時監(jiān)測純化水回路,，以進行過程控制并且實時檢測到不合格(OOS，out-of-specification)或不符合趨勢(OOT,，out-of-trend)的結果,。及時的檢測會減少對關鍵設備和在線處理批次的影響，從而節(jié)省時間和成本,。
圖1 純化水系統(tǒng)污染源和數(shù)據(jù)趨勢
質量源于設計
制藥行業(yè)需要精益生產工藝和持續(xù)改進,，這一概念也稱為“質量源于設計”(QbD，Quality by Design),。高效的流程可以在需要時為患者提供安全,、優(yōu)質的藥品。美國食品藥品管理局(FDA)關于過程分析技術(PAT,，Process Analytical Technology)的指導文件不僅描述了如何以及何時需要使用該技術,，還強烈鼓勵制藥商在其系統(tǒng)中采用PAT。而在歐洲,，這一策略與制藥工業(yè)4.0所做的努力相一致,。
過程分析技術
總有機碳TOC和電導率監(jiān)測是純化水系統(tǒng)質量和控制的關鍵,。來自過程分析技術(PAT)的實時數(shù)據(jù)確保了過程受控且易于理解,，同時節(jié)省了取樣和分析時間。制藥用水是安全有效藥品*的一部分,，并經常用于藥品生產的多個批次,。實時放行檢測(RTRT，Real Time Release Testing),，就如歐洲藥品管理局(EMA,，European Medicines Agency)實時放行檢測指南中所述，“它是一種放行系統(tǒng),，根據(jù)生產過程中收集的信息,，通過產品知識以及對過程的理解和控制，保證產品達到預期質量”,。
在使用數(shù)據(jù)做出重要質量決策的同時,，理解和控制純化水系統(tǒng)需要能夠準確、可靠預測質量屬性的能力。據(jù)此,，可以管理和調整水的純化工藝,，以保持所需的有效驗證狀態(tài)。表現(xiàn)出高度的過程理解和控制的純化水系統(tǒng)具有內在的質量增益,。在尋求優(yōu)化制藥水系統(tǒng)的方法時,，請考慮采用過程分析技術(PAT)指南來部署實時TOC和電導率監(jiān)測。
用于GMP制造的制藥水系統(tǒng)被要求進行TOC和電導率檢測,。盡管這些分析是強制性的,，但它們也提供了有價值的數(shù)據(jù)，使制造商可以減少浪費并提高工藝效率,，特別是在使用在線技術進行實時監(jiān)測時,。在線TOC技術可以預測和了解水系統(tǒng)的趨勢。應根據(jù)既定的歷史數(shù)據(jù),，制定預警和行動級別,，以證明對水系統(tǒng)的最大控制。
數(shù)據(jù)可靠性
PAT的實施必須能夠經受與任何其他GMP過程相同級別的檢查,，尤其是在涉及數(shù)據(jù)可靠性時,。數(shù)據(jù)可靠性并不是一個新概念；然而,，隨著電子記錄和電子簽名成為行業(yè)標準,，對數(shù)據(jù)可靠性合規(guī)的審查更為嚴格。您的TOC和電導率數(shù)據(jù)是否符合數(shù)據(jù)可靠性標準(ALCOA+)以及21 CFR Part 11的要求,？ALCOA+并不是數(shù)據(jù)可靠性的全部和最終目的,，但根據(jù)這些原則對工藝及數(shù)據(jù)的處理進行挑戰(zhàn)無疑是一個很好的開始。在實施PAT時,，數(shù)據(jù)生成和管理實踐需要明確定義并符合數(shù)據(jù)可靠性法規(guī),。
總結
在為GMP水系統(tǒng)尋找工藝優(yōu)化和工藝改進機會時，應考慮采用PAT技術進行TOC和電導率檢測,。在線TOC和電導率監(jiān)測是加強環(huán)境監(jiān)測方案并使之自動化的一個很好的方法,，可以實現(xiàn)實時控制和檢測。在線TOC和電導率監(jiān)測提高了質量和效率,，同時提供強大的過程理解和控制,。實時數(shù)據(jù)的生成和發(fā)布，消除或大大減少了與傳統(tǒng)實驗室分析純化水有關的樣品完整性問題,、實驗室誤差,、取樣成本和取樣延遲，減少了質量控制所用的資源,。
在選擇在線分析技術時要考慮的一個重要因素是如何從樣品中實際檢測和報告TOC,。絕大多數(shù)在線TOC儀器采用電導率作為測量碳的手段。Sievers® TOC分析儀，例如Sievers M500,，是碳分析儀而非傳感器,，其中氣體滲透膜將干擾化合物從CO2中分離出來，以便準確檢測碳,。這項技術使人們對檢測的準確性和精度充滿信心,。而傳感器的工作原理是在沒有選擇性電導率膜的情況下檢測氧化前和氧化后的電導率。雖然許多TOC儀器以某種方式檢測氧化前和氧化后的電導率,，但傳感器是在對干擾離子沒有任何程度區(qū)分的情況下,，對合成電導率進行檢測。即使電導率的檢測結果可能來源于其他成分(除碳以外),，但其將所有差值都歸因于TOC,。當樣品中含有干擾物質時，這可能導致假正或假負,。
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作者：Daniel Kellner-Steinmetz,、Michelle Neumeyer,，本文有所修改。
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