藥品生產(chǎn)中清洗過程的主要目的之一，是去除產(chǎn)品或洗滌劑殘留,，以防止?jié)撛谖廴巨D(zhuǎn)移到生產(chǎn)的下一產(chǎn)品中,。確保不會出現(xiàn)這種情況的一個必要程序，是建立經(jīng)科學證明的合格標準限值,。本應用文獻專為使用TOC建立合格標準進行逐步講解,。
合格標準的Sievers推導
合格標準的Sievers推導是一個多步計算，并將碳和API貢獻系數(shù)應用到終的合格標準結(jié)果上,。每一步驟的說明如下：
[1] 每日容許攝入量
每日容許攝入量（ADI）被認為是安全水平,，通常與毒性水平一起用于合格標準計算,，以減少各批次之間的殘留風險,。根據(jù)生產(chǎn)的產(chǎn)品，通過應用安全系數(shù),，從未觀察到作用劑量NOEL（Non-observed Effect Level）值計算至ADI值,。
[2] 后續(xù)產(chǎn)品中的大殘留限值（MCL，Maximum Carryover Limit）
可計算MCL以顯示后續(xù)產(chǎn)品B中產(chǎn)品A濃度的量,。此計算中的大多數(shù)系數(shù)可在法規(guī)檔案,、產(chǎn)品標簽和公司規(guī)定的驗證文件（如主計劃、協(xié)議,、認證或步驟）中非常容易找到,。以下修正的公式（原來由Foreman和Mullen開發(fā)）給出允許的大殘留濃度。
其中：
MCL = 大殘留限值（mg/L）
ADI = 每日允許攝入量（mg）
Bbatch = 后續(xù)產(chǎn)品B的批量（mg）
Bmax dose = 產(chǎn)品B的大劑量（mg）
[3] 單位表面積的限值
計算MCL之后,，下一步是確定共用生產(chǎn)設(shè)備的表面積上可能污染含量的殘留限值,。
其中：
MCL = 大殘留限值（mg/L）
SSA = 用于生產(chǎn)產(chǎn)品A和B的設(shè)備的共用表面積（cm2）
有時無法確定MCL計算中的某些系數(shù)。例如,，在開發(fā)階段,，確定產(chǎn)品A和B的劑量規(guī)定可能太早。因此建議使用體積計算以確定正常運行時設(shè)備的處理容量,。
其中：
MCL = 大殘留限值（mg/L）
ADI = 每日允許攝入量（mg）
矩形設(shè)備的容積＝長 x 寬 x 深（cm3）
圓柱形設(shè)備的容積＝圓形面積 x 深（cm3）
圓錐形設(shè)備（如V型混合器）的容積＝圓形面積 x 深/3（cm3）
SSA = 用于生產(chǎn)產(chǎn)品A和B的設(shè)備的共用表面積（cm2）
務必認識到此系數(shù)的推導,，是假設(shè)所有產(chǎn)品殘留體積均勻分布在設(shè)備的共用表面積。推導的下一步提供一種解決方案,，通過驗證的TOC分析方法確定所分析的擦拭或漂洗樣品中的限值,。
[4] 每個樣品分析響應的限值
當為通過直接（擦拭）和間接（漂洗）樣品的分析響應計算清潔驗證樣品中的限值時,，有兩種選擇。
其中：
SSA的限值 = 根據(jù)設(shè)備的共用表面積計算的MAC限值（mg/L cm2）
SA = 如果使用棉簽，所擦拭的面積（cm2）
V = 用于脫附棉簽的體積，（從棉簽頂部提取化合物）或漂洗的樣品體積（mL）
此推導顯示TOC分析響應的擦拭樣品或漂洗樣品的限值,。用于提取棉簽化合物的體積不應進行調(diào)節(jié),，以補償更大的分析響應，或其他品牌的TOC儀在低水平（低于1ppm）時靈敏度較差的問題,。
[5] API和碳貢獻回收系數(shù)（于TOC分析）
API和碳貢獻回收系數(shù)可使用化合物的分子量進行計算。碳百分比（％C）從化合物的經(jīng)驗公式推導。
其中：
產(chǎn)品API% = 產(chǎn)品中API的濃度
mg C = 分子式中的碳的量乘以12
MW = 化合物的分子量
每個樣品的限值 = 樣品中的濃度（mg/L,，ppm）
考慮到TOC是于測定溶液中碳濃度的分析方法，此步驟對于確定使用TOC清潔驗證的合格標準至關(guān)重要,。
使用TOC合格標準進行產(chǎn)品分組
在評測多個產(chǎn)品以及被認為是“惡劣組份”的潛在化合物的合格標準之后,，產(chǎn)品分組表和TOC一起使用，以確定適當的合適水平,。在合格標準計算時,，更改產(chǎn)品、批次,、API和碳貢獻,，很容易實現(xiàn)。在計算出以不同的順序分批的各產(chǎn)品組的結(jié)果后,，應通過科學判斷選擇合格標準,。
表1顯示在批次產(chǎn)品B之后的產(chǎn)品D，導致惡劣的情況的,。因此,，提倡基于惡劣的情況，選擇的合格限值,。
表1.產(chǎn)品生產(chǎn)順序
進一步說明
科學地說,，MCL定義為在后面批次產(chǎn)品”B”中產(chǎn)品”A”的總濃度。這只是假定產(chǎn)品”A”的所有殘留將在產(chǎn)品”B”的批次均勻混合,。重要的是,，產(chǎn)品知識、工藝,、清洗劑,、清洗過程和分析方法，為建立更好地顯示清洗過程能力的標準,，提供有力的支持,，并確保后續(xù)的產(chǎn)品不會受到污染。使用包含碳百分比系數(shù)的Sievers推導,，使得MCL公式可用于計算可量化的TOC限值,；沒有碳百分比系數(shù)時,，MCL得到的是可量化的化合物濃度，而不是TOC濃度,。
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