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2009年12月,，美國FDA對美國某制藥公司進(jìn)行了為期12天的檢查，對檢查中觀察到的問題,，發(fā)出警告信1,。其中，“觀察3（OBSERVATION 3）"中,，指出該藥廠TOC指標(biāo)控制存在問題,。當(dāng)在線TOC傳感器指示警報時,，QA主任指示設(shè)備部簡單地關(guān)閉警報，沒有執(zhí)行任何標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）,。同時,，從此設(shè)備取樣用實驗室TOC做進(jìn)一步分析。FDA警告信原文如下：

觀察3

在生產(chǎn)與過程控制工作中,，未遵守書面的生產(chǎn)與過程控制程序,。

詳細(xì)如下：

該藥廠SOP 2-ENG-010中規(guī)定：當(dāng)警報被觸發(fā)時，對應(yīng)的員工應(yīng)該確認(rèn)收到警報,，然后遵照正確的工作流程,，包括文檔記錄及調(diào)查。沒有SOP說明由誰來解除警報,，在什么樣的情況下可以解除警報,，及誰負(fù)責(zé)決定警報是否應(yīng)該解除。然而,，在2009年9月23日上午12:29,，AIT-21201警報被解除了。這次警報檢測到用于生產(chǎn)熱注射用水的分配回路中,，總有機(jī)碳TOC（Total Organic Carbon）水平過高,。維護(hù)日志與生成偏差（PR＃6425）指出，設(shè)備部被QA主任命令解除警報,。

這表明FDA對制藥企業(yè)如何處理過程控制或?qū)崟r檢測的異常TOC警報,，非常敏感。另外,，上述公司使用實驗室TOC分析儀對從在線傳感器采集的樣品進(jìn)行了分析,，得到了正常的TOC結(jié)果——不高于控制限值。這個結(jié)果和兩個樣品測定的結(jié)果差異,，甚至比這封483警告信中觀察到的問題更嚴(yán)重,。

為什么該公司的實驗室與在線TOC儀，會對同樣的水樣報告不同的TOC檢測結(jié)果,？

出現(xiàn)在線TOC分析儀報告超標(biāo)的問題,，實際上是實驗室型與在線型TOC分析儀的工作原理不同而造成的。

該公司的實驗室型TOC分析儀是Sievers*900型,，采用選擇性膜電導(dǎo)的檢測方式,，如果水系統(tǒng)中出現(xiàn)含有雜原子（如氮、磷,、硫,、氯等）的有機(jī)物，在儀器對水樣進(jìn)行氧化時，這些雜原子會被氧化為相應(yīng)的離子,。Sievers的選擇性膜電導(dǎo)技術(shù),，只有二氧化碳?xì)怏w小分子可以通過這層膜，而引起電導(dǎo)率升高,，進(jìn)而被檢測,。其他雜離子被這層膜屏蔽，不會通過膜,，不會影響二氧化碳的檢測,。

但是該藥廠在線型TOC分析儀是其他品牌，使用的是直接電導(dǎo)法的檢測方式,。當(dāng)水中出現(xiàn)含雜原子的有機(jī)化合物時,，無法去除其被儀器氧化后生成的雜離子的影響，造成電導(dǎo)率檢測急劇升高,，從而報告異常高的TOC值,。這是一種儀器檢測的“假正"現(xiàn)象。實際上,，水樣的TOC仍處于合格的范圍內(nèi)。

該藥廠的注射用水系統(tǒng),，平時水中沒有出現(xiàn)含雜原子的有機(jī)化合物時,，在線直接電導(dǎo)法TOC傳感器與實驗室型膜電導(dǎo)法的TOC分析儀，報告的結(jié)果相吻合,。但在原水出現(xiàn)變化時,，水系統(tǒng)中意外地含有帶雜原子的有機(jī)化合物，實驗室型由于膜電導(dǎo)的檢測方式,，可以去除這種干擾,。但在線型的直接電導(dǎo)檢測方式，無法去除這種干擾,，造成檢測TOC結(jié)果過高,，觸發(fā)警報。

這就是為什么該藥廠的實驗室TOC檢測正常,，但在線TOC傳感器卻觸發(fā)超規(guī)值OOS（Out-of-Specification）警報的原因,。測定值超出了中國藥典ChP、美國藥典US<643>等對水系統(tǒng)的規(guī)格要求,。

結(jié)論

從FDA 483觀察中可以看出,，F(xiàn)DA對制藥企業(yè)如何驗證用于過程控制的方法非常敏感。分析測定對確保制藥產(chǎn)品的質(zhì)量至關(guān)重要,。不正確檢測的后果可以非常嚴(yán)重,，如本文所示。方法驗證是確認(rèn)用于特定檢測的分析方法是否適合預(yù)期用途的過程。使用TOC檢測用于實時（Real-time）過程控制時,，對方法驗證進(jìn)行嚴(yán)格要求尤其重要,。

參考資料

1.警告信來源自以下FDA網(wǎng)站：fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffi ces/ORA/ORAElectronicReadingRoom/UCM204194.pdf

2.國際協(xié)調(diào)化委員會ICH,協(xié)調(diào)的第三方指南（ICH Harmonised Tripatite Guideline），“分析過程的驗證：正文與方法Q2（R1）（Validation of Analytical Procedures:Text and Methodology Q2（R1））",。

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