美國食品藥品管理局（FDA）及相關(guān)的國際組織,，致力于制定長(zhǎng)期法規(guī)服務(wù)大眾，確保藥品的效力,、一致性和純度,。當(dāng)前《優(yōu)良操作規(guī)范（current Good Manufacturing Practices，cGMPs）》中的法規(guī)條例要求生產(chǎn)商按照詳細(xì)的過程和規(guī)范,來確保產(chǎn)品質(zhì)量和安全1,。長(zhǎng)久以來,，醫(yī)藥行業(yè)設(shè)計(jì)清潔驗(yàn)證程序時(shí)，都圍繞來源于HPLC數(shù)據(jù)的主觀的限值和不切實(shí)際的回收率測(cè)試,。實(shí)際上,，很多淋洗樣品都只是達(dá)到藥典對(duì)于產(chǎn)品放行的規(guī)定，而非設(shè)備放行規(guī)定,。這篇應(yīng)用文章旨在啟發(fā)讀者,，重新思考目前清潔驗(yàn)證中使用的分析方法，并質(zhì)疑是否在合適的應(yīng)用中使用了合適的方法,。
當(dāng)前階段
過去的幾十年,，其他行業(yè)已開始陸續(xù)使用因技術(shù)發(fā)展而產(chǎn)生的過程質(zhì)控戰(zhàn)略，事實(shí)證明其更高效,，更有效,。但是醫(yī)藥行業(yè)卻因?yàn)楦鞣N原因?qū)τ谶@一改進(jìn)戰(zhàn)略的采納過于緩慢，其中,，過程分析技術(shù)（PAT）的監(jiān)管不確定性就是原因之一,。另外，之前對(duì)于清潔過程驗(yàn)證的檢查指南（1993）被USFDA以外的監(jiān)察機(jī)構(gòu),，指導(dǎo)性機(jī)構(gòu)（ICH,，PIC/s）所廣泛采用,，用于指導(dǎo)客戶使用一個(gè)簡(jiǎn)單框架或生命周期法來進(jìn)行清潔過程的驗(yàn)證。然而,，最近業(yè)內(nèi)和監(jiān)管者同時(shí)注意到,，使用TOC方法能實(shí)現(xiàn)質(zhì)量的提升和成本的控制，很多制藥企業(yè)開始采用非專屬性方法進(jìn)行實(shí)時(shí)放行,，以及清潔過程控制和生產(chǎn)設(shè)備放行,。指導(dǎo)文件，如FDA PAT文檔所描述的,，及FDA 2011年《過程驗(yàn)證指南》,，提供了如何使用非專屬性方法，以符合cGMP關(guān)鍵的中清潔應(yīng)用的框架,。過程驗(yàn)證指南文檔對(duì)過程驗(yàn)證生命周期方法的定義如下：2.3
期望階段
總有機(jī)碳（TOC）是一種關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA,，Critical Quality Attribute），是檢測(cè)清潔的關(guān)鍵過程參數(shù)（CPP,，Critical Process Parameters）的眾多手段之一,。依靠定期實(shí)驗(yàn)室淋洗或棉簽取樣的專屬性方法（例如HPLC），與使用已確認(rèn),、經(jīng)方法驗(yàn)證并在清潔驗(yàn)證生命周期的各關(guān)鍵步驟使用TOC儀相比較,，前者相對(duì)效率低且不可靠。但是,，這種TOC的應(yīng)用只能與清潔相關(guān)的過程驗(yàn)證生命周期方法配合使用。在這一應(yīng)用中每個(gè)階段都可能影響TOC值,。例如,，用戶需要了解潛在的使用TOC時(shí)所需的各種因素，及其對(duì)分析方法產(chǎn)生的影響,。
未來階段
要注意到,，大部分的藥典方法都不是專門為確認(rèn)持續(xù)過程的分析儀，而預(yù)定或設(shè)計(jì)的,。法規(guī)的指南建議用戶可考慮將TOC方法作為清潔驗(yàn)證或確認(rèn)的測(cè)試方法的一種“可替代的分析方法",。1簡(jiǎn)單來說，用戶有責(zé)任通過規(guī)定的方法與工藝驗(yàn)證過程,，對(duì)其預(yù)定的用途,，建立分析儀的適用性。除了為清潔過程驗(yàn)證所使用的方法建立系統(tǒng)適用性,，在清潔驗(yàn)證生命周期中還有其他重要步驟需要考慮,，以確保TOC符合cGMP、質(zhì)量專章與行業(yè)指導(dǎo)文件,。
采取行動(dòng)
如之前所述,，越來越多的公司正在使用TOC分析進(jìn)行清潔驗(yàn)證,，因?yàn)樗臁⒏?jiǎn)便,，而且比其他分析方法更經(jīng)濟(jì),。TOC方法的樣品檢測(cè)量大，并減少了清潔驗(yàn)證協(xié)議實(shí)施的時(shí)間,。即便在生物制藥行業(yè)經(jīng)常遇到的化合物難溶于水,，或者含大量蛋白質(zhì)情況下，也依舊有效,，盡管如果清潔過程的設(shè)計(jì)是有效的話,，這些化合物不應(yīng)該存在。另外,，F(xiàn)DA在檢測(cè)污染物殘留的規(guī)章指南中,，已經(jīng)接受了TOC方法。
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