背景
本應(yīng)用文獻(xiàn)概述了有關(guān)生物制劑許可申請(qǐng)（BLA,，Biologics License Applications）的可用指南,，以及由于內(nèi)毒素測(cè)試方法修改或鱟試劑（LAL，Limulus Amoebocyte Lysate）供應(yīng)商變化,，如何實(shí)行變更,。生物制劑許可申請(qǐng)針對(duì)藥品，因此適用于成品藥測(cè)試,，而非制程中的樣品或水樣,。本文還探討了質(zhì)量控制（QC）部門內(nèi)的工作流程變更。
完成了內(nèi)毒素測(cè)試驗(yàn)證的成品藥只有在向監(jiān)管部門申報(bào)之后方可出廠,，因而必須向監(jiān)管部門申報(bào)測(cè)試方法或鱟試劑供應(yīng)商的詳細(xì)變更內(nèi)容,。請(qǐng)注意，在重新驗(yàn)證藥品時(shí),，在申報(bào)中標(biāo)注通用試劑或方法的公司,，比標(biāo)注特定試劑或方法的公司（例如標(biāo)注“FDA許可供應(yīng)商"或“藥典光度法"）通常會(huì)有更大的靈活性，有更多的可用方法和試劑選項(xiàng),。
在進(jìn)行變更時(shí),，還須考慮公司內(nèi)部的需求,。大多數(shù)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室和質(zhì)量保證部門在進(jìn)行變更時(shí)都會(huì)遵守特定的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）和公司的質(zhì)量管理體系（QMS）。在變更之前,，通常先建立變更控制（Change Control）程序,，并由跨職能部門出具詳細(xì)的變更和評(píng)估文檔。一旦決定變更,，就啟動(dòng)變更程序,，質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室啟動(dòng)重新驗(yàn)證程序以更改內(nèi)毒素測(cè)試方法或鱟試劑。
美國(guó)藥典（USP）第<85>章和歐洲藥典（EP）第2.6.14節(jié)規(guī)定,，“當(dāng)發(fā)生任何可能影響測(cè)試結(jié)果的條件變化時(shí)，都必須重新測(cè)試干擾因素"1,2,。在更改測(cè)試方法或鱟試劑供應(yīng)商時(shí),，必須進(jìn)行干擾因素測(cè)試或“產(chǎn)品篩選/驗(yàn)證"1。通常以不同的稀釋度來(lái)篩選產(chǎn)品,，以確定適用于新的測(cè)試方法或鱟試劑供應(yīng)商的最佳稀釋度,。一旦確定了最佳稀釋度，應(yīng)測(cè)試三個(gè)離散批次的產(chǎn)品,，以在新的條件下完成驗(yàn)證,。如果實(shí)驗(yàn)室要從96孔板顯色測(cè)試過(guò)渡到同樣使用顯色法的其它平臺(tái)，由于測(cè)試的生物化學(xué)特性沒(méi)有變化,，建議對(duì)先前驗(yàn)證的稀釋度進(jìn)行單批次驗(yàn)證,。
法規(guī)和指南
監(jiān)管部門和行業(yè)指導(dǎo)文件都未對(duì)重新驗(yàn)證產(chǎn)品給出明確建議。本文將找出可用的建議,，并指出建議的出處,。鱟試劑有不同的配方，配方因供應(yīng)商而異,。當(dāng)公司打算更換鱟試劑供應(yīng)商,，并想知道更換供應(yīng)商后是否需要重新驗(yàn)證產(chǎn)品時(shí)，卻從通用的USP,、EP,、JP章節(jié)中找不到明確答案。由美國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)學(xué)會(huì)（ANSI,，American National Standards Institute）認(rèn)證的醫(yī)療儀器促進(jìn)協(xié)會(huì)（AAMI,，Association for the Advancement of Medical Instrumentation）在其文檔的第ST72:2019章節(jié)中提供了一些有關(guān)更改鱟試劑供應(yīng)商的指南。該章明確指出,，如果更改細(xì)菌內(nèi)毒素測(cè)試（BET,，Bacterial Endotoxins Testing）試劑的來(lái)源，或更改細(xì)菌內(nèi)毒素測(cè)試技術(shù)（例如從凝膠法改為動(dòng)態(tài)顯色法）,，就須重新進(jìn)行評(píng)估或適用性研究3,。此章雖然適用于醫(yī)療器械,，但FDA表示，如果公司決定進(jìn)行上述更改,，可以遵照此章的指南,。
如果打算更改鱟試劑供應(yīng)商或內(nèi)毒素測(cè)試方法，必須申報(bào)該變更,，或?qū)⒆兏谀甓葓?bào)告中,。應(yīng)采用哪種方式，取決于變更類型（例如變更鱟試劑供應(yīng)商或變更測(cè)試方法等）,。鱟試劑測(cè)試是藥品出廠的關(guān)鍵性測(cè)試,，因此申請(qǐng)生物制劑許可的公司必須在文檔材料中包含鱟試劑測(cè)試。在重新驗(yàn)證產(chǎn)品時(shí),，由于需要采用不同的測(cè)試方法或內(nèi)毒素試劑,，因而申報(bào)工作可能很麻煩。FDA在行業(yè)指導(dǎo)文件“已批準(zhǔn)的新藥或簡(jiǎn)略新藥的變更（Changes to An Approved NDA or ANDA）"的“規(guī)范（Specifications）"一章提供了有關(guān)申報(bào)變更的信息,。該文件說(shuō)明了以下兩種與鱟試劑測(cè)試相關(guān)的變更申報(bào)：較小變更的申報(bào)（Minor Filing Change）和中度變更的申報(bào)（Moderate Filing Change）,。有關(guān)內(nèi)毒素測(cè)試方法或鱟試劑供應(yīng)商的變更申報(bào)示例，請(qǐng)參見圖1,。
較小變更的申報(bào)
可以在提交給FDA的年度報(bào)告中說(shuō)明較小變更的內(nèi)容,。較小變更（例如在保持動(dòng)態(tài)顯色法的情況下變更鱟試劑供應(yīng)商）對(duì)藥品的影響不大。對(duì)于較小變更,，公司只需提交“可比擬任務(wù)（Comparability Protocol）"來(lái)說(shuō)明測(cè)試,、研究、結(jié)果,，以顯示新的鱟試劑供應(yīng)商的合格性,。新藥、簡(jiǎn)略新藥,、生物制劑的許可申請(qǐng)都需要提交年度報(bào)告,，因此公司無(wú)需花時(shí)間來(lái)另行申報(bào)較小變更。
中度變更的申報(bào)
中度變更的申報(bào)有以下兩種：
1.變更生效期（CBE,，Changes Being Effective）在30天內(nèi)：要求公司在分銷涉及變更的藥品之前的30天內(nèi)向FDA提交補(bǔ)充材料,。此補(bǔ)充材料應(yīng)明確標(biāo)注“補(bǔ)充材料-變更生效期在30天內(nèi)（Supplement-Changes Being Effective in 30 Days）"。如果FDA在收到補(bǔ)充材料后30天內(nèi)告知申請(qǐng)人缺失部分信息,，則申請(qǐng)人必須推遲分銷藥品,，直到在補(bǔ)充材料中提供缺失的信息。
2.變更生效期在0天內(nèi)（即立即生效）：變更生效期在0天內(nèi)的補(bǔ)充材料包括某些中度變更,，允許公司在FDA收到補(bǔ)充材料后立即分銷藥品,。如果變更了鱟試劑供應(yīng)商或測(cè)試方法，F(xiàn)DA會(huì)在新方法符合USP<85>要求的情況下批準(zhǔn)鱟試劑供應(yīng)商的變更申請(qǐng)。從一種鱟試劑測(cè)試方法更改為另一種鱟試劑測(cè)試方法（例如從凝膠法改為動(dòng)態(tài)顯色法）通常被作為生效期在0天內(nèi)（CBE-0）的變更來(lái)提交申報(bào),。對(duì)于此類變更,，公司只需提交“可比擬任務(wù)"來(lái)說(shuō)明測(cè)試、研究,、結(jié)果,，以顯示新的測(cè)試方法的有效性。而生效期在30天內(nèi)（CBE-30）的變更申報(bào)則較為保守,，因?yàn)檫@會(huì)給FDA充足的時(shí)間來(lái)審查變更,。
總結(jié)
本應(yīng)用文獻(xiàn)概述了關(guān)于細(xì)菌內(nèi)毒素測(cè)試的FDA文件和藥典章節(jié)中的建議和指南。但請(qǐng)注意,，這些文件都未給出明確的變更申報(bào)方式,。質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)咨詢本公司的規(guī)則監(jiān)管部門和質(zhì)量保證部門，并根據(jù)公司的質(zhì)量管理體系來(lái)確定適合的變更,。圖1是關(guān)于內(nèi)毒素測(cè)試方法的變更示例,，以及適合的申報(bào)方式?？梢栽诠镜哪甓葓?bào)告中包括變更申報(bào)，也可以直接向FDA提交變更通知,。
重新驗(yàn)證產(chǎn)品以確認(rèn)內(nèi)毒素測(cè)試系統(tǒng)是創(chuàng)新性的和符合監(jiān)管要求的,，這項(xiàng)工作并非想象中的那樣麻煩。Sievers*Eclipse細(xì)菌內(nèi)毒素測(cè)試平臺(tái)具有簡(jiǎn)化工藝流程的任務(wù)功能,，大大提高了質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室在變更測(cè)試平臺(tái)時(shí)的工作效率,。變更管理的前期投入，很快就會(huì)在自動(dòng)化的測(cè)試工作中得到回報(bào),。Eclipse提高了實(shí)驗(yàn)室的工作效率,，減少了培訓(xùn)工作量，簡(jiǎn)化了驗(yàn)證工作,，從而大大降低了生產(chǎn)成本,、節(jié)省了時(shí)間。
參考文獻(xiàn)：
1. USP <85> Bacterial Endotoxins Test
2. EP 2.6.14 Bacterial Endotoxins 3. ANSI/AAMI ST72: Bacterial endotoxins - Test Methods, routine, monitoring, and alternatives to batch testing,。 章節(jié)/步驟 9.6.1.2,，第 10 頁(yè).
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