科技的發(fā)展和生產(chǎn)成本的提高使全球制藥工業(yè)開始衡量提高效率和產(chǎn)量的其他途徑,。在這個(gè)競爭激烈的行業(yè)中,，至關(guān)重要的是降低過高的成本，消除那些不必要且冗長的驗(yàn)證工作,，同時(shí)最大限度地確保藥品質(zhì)量,。過去幾年里，將總有機(jī)碳TOC分析這種非專屬性方法用于清潔驗(yàn)證的做法受到了越來越多關(guān)注,，因?yàn)槭聦?shí)證明,，高效液相色譜（HPLC）之類的專屬性分析檢測是清潔驗(yàn)證過程中的瓶頸，在很大程度上造成了設(shè)備在清潔之后的停工期,。本文探討的是與傳統(tǒng)的分析方法相比,，用非專屬性方法進(jìn)行清潔驗(yàn)證的優(yōu)勢,，幫助制藥行業(yè)認(rèn)識到使用TOC分析這種新方法后，資源生產(chǎn)力的增強(qiáng),、產(chǎn)量的提高,、設(shè)備停工期的減少和收入的增加。
為什么采用TOC進(jìn)行清潔驗(yàn)證
進(jìn)行清潔驗(yàn)證越來越多的公司利用TOC分析來進(jìn)行清潔驗(yàn)證,，因?yàn)樗绕渌椒ǜ焖?、簡便和?jīng)濟(jì)。TOC方法可以獲得較高的樣品分析量,，減少清潔驗(yàn)證規(guī)程的執(zhí)行時(shí)間,。即使是對一般認(rèn)為不溶于水的化合物和生物技術(shù)行業(yè)里常見的大分子蛋白也同樣實(shí)用。此外,，F(xiàn)DA已經(jīng)將TOC方法1規(guī)定為檢測污染物殘留的標(biāo)準(zhǔn)程序,。在清潔驗(yàn)證調(diào)查中，經(jīng)常需要根據(jù)一個(gè)以上的目標(biāo)殘留物或化合物建立接受標(biāo)準(zhǔn)限制,。HPLC的局限性在于,，它在一次試驗(yàn)中，只能檢測一種殘留物,。因此在清潔驗(yàn)證中,，多種化合物就需要多個(gè)分析實(shí)驗(yàn)才能完成。在這些實(shí)驗(yàn)中許多無法預(yù)料到的污染物和清潔劑可能會(huì)被忽略,，在色譜中就會(huì)顯示出許多不明的峰,。由于TOC是一種非專屬性方法,，所以可檢測到超過一種的目標(biāo)化合物,。
HPLC的最大缺點(diǎn)：假峰、管制審查,、高額的維修費(fèi)用
由于設(shè)置和分析耗時(shí)過長,，使用HPLC的結(jié)果經(jīng)常是，要花一兩天的時(shí)間才能認(rèn)證設(shè)備符合清潔標(biāo)準(zhǔn),，由此造成生產(chǎn)停機(jī),。（HPLC）不明的峰以及高額的維修費(fèi)用都是導(dǎo)致停工的原因。另外,，在對制藥設(shè)施進(jìn)行檢查后,，F(xiàn)DA發(fā)出的警告信中，HPLC是被引用最多的分析方法,。近期的警告信所提到的問題有,，HPLC方法會(huì)導(dǎo)致不充分的檢測，無法確定不明的峰,，無法在使用之前校正儀器,，檢測的線性程度低，儀器準(zhǔn)確度的不足，無法在分析之前使儀器達(dá)到合適狀態(tài)等等,。2實(shí)驗(yàn)室運(yùn)行HPLC儀器的操作人員培訓(xùn)及認(rèn)證程度不足也受到高度關(guān)注,。一封最近的警告信寫道：“……HPLC測試的流程不全面，因?yàn)闃悠返倪\(yùn)行時(shí)間和保留時(shí)間……在你們提供的實(shí)驗(yàn)方法里沒有確定,。我們的調(diào)查員發(fā)現(xiàn)貴實(shí)驗(yàn)室的員工習(xí)慣性地在活性峰洗脫后停止色譜的運(yùn)行,，導(dǎo)致不能檢測到在活性峰之后洗脫的峰。"3加強(qiáng)這方面的監(jiān)督,，說明FDA意識到了HPLC的缺點(diǎn),。這些認(rèn)識在FDA“Guide to Inspections of Pharmaceutical Quality Control Laboratories"（《FDA藥品質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室審查指南》）中得到了進(jìn)一步體現(xiàn)?！坝袝r(shí)公司員工沒有受到充分的培訓(xùn),，也沒有充分的時(shí)間去弄清需要進(jìn)一步調(diào)查和解釋的情況。所以他們在遇到色譜中無法解釋的峰時(shí),，就將其忽略,，而不是進(jìn)一步確認(rèn)。"4
用HPLC分析進(jìn)行清潔驗(yàn)證會(huì)有許多不確定因素,。不明的峰,，也就是“假峰"，是不確定因素之一,，可導(dǎo)致冗長的排除困難時(shí)間和驗(yàn)證操作的失敗,。以往的進(jìn)樣、污染物,、氣泡,、柱內(nèi)的污垢，磨損的保護(hù)柱,，以及樣品中痕量的污染物和清潔劑都是導(dǎo)致HPLC需要更換組件的因素,。比如，磨損的聚合物接頭或管材,，被污染的保護(hù)柱會(huì)影響峰形,，需要更換。根據(jù)峰形的變化,，保護(hù)柱需要每周甚至每天更換,，這大大地增加了計(jì)劃外的維修費(fèi)用。
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