1935年，Hans Krebs提出了著名的三羧酸循環(huán)（TCA）,，指出了谷氨酰胺代謝在動物體內(nèi)的重要性,。隨后的研究表明，谷氨酰胺在正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的生長中發(fā)揮著重要作用,。
鑒于谷氨酰胺在能量產(chǎn)生和大分子合成中發(fā)揮的關(guān)鍵作用,，針對谷氨酰胺開發(fā)的相關(guān)藥物在抑制腫瘤方面具有巨大潛力。接下來我們將介紹谷氨酰胺的生理作用以及抑制劑的臨床進(jìn)展,。
血液中高水平的谷氨酰胺提供了現(xiàn)成的碳源和氮源,，以支持癌細(xì)胞的生物合成、能量代謝和體內(nèi)平衡,，從而促進(jìn)腫瘤生長,。
谷氨酰胺將準(zhǔn)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 SLC1A5（溶質(zhì)載體家族 1 中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白成員 5）遞送至細(xì)胞。
在營養(yǎng)缺乏的條件下,，癌細(xì)胞可以通過分解大分子來獲取谷氨酰胺,。
Oncogene RAS 促進(jìn)胞飲作用，在胞飲作用中,，癌細(xì)胞去除細(xì)胞外蛋白質(zhì)并將其分解為氨基酸,，為癌細(xì)胞提供營養(yǎng)。
癌細(xì)胞吸收大量葡萄糖,，但大部分碳源通過有氧糖酵解產(chǎn)生乳酸,，而不是用于TCA循環(huán)。
過度激活 PI3K,、Akt,、mTOR、KRAS 基因或 MYC 通路的腫瘤細(xì)胞通過谷氨酰胺酶 (GLUD) 或轉(zhuǎn)氨酶的催化,，刺激谷氨酸代謝產(chǎn)生 α-酮戊二酸,。 α-酮戊二酸進(jìn)入三羧酸（TCA）循環(huán)，可為細(xì)胞提供能量,。
谷氨酰胺可作為細(xì)胞生長和分裂過程中生物合成的原料,。谷氨酰胺中的碳可用于氨基酸和脂肪酸的合成，谷氨酰胺中的氮直接作用于嘌呤和嘧啶的生物合成,。
TCA循環(huán)和氨基轉(zhuǎn)移產(chǎn)生的天冬氨酸是嘌呤和嘧啶合成的關(guān)鍵碳源,。缺乏谷氨酰胺的癌細(xì)胞將在細(xì)胞周期中停滯，并且不能通過 TCA 環(huán)狀中間體（例如草酰乙酸）用于核酸合成,。然而,，補(bǔ)充外源核苷酸或天冬氨酸可以緩解谷氨酰胺缺乏引起的細(xì)胞周期停滯。
此外,，谷氨酰胺依賴性 mTOR 信號可以激活氨基甲酰磷酸合酶 2,、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶和氨基甲酰天冬氨酸脫水酶 (CAD)。并催化谷氨酰胺衍生的氮進(jìn)入嘧啶前體合成,。
谷氨酰胺經(jīng)谷氨酰胺酶（GLS或GLS2）催化生成谷氨酰胺酶,，再經(jīng)谷氨酰胺酶（GLUD）或轉(zhuǎn)氨酶催化生成α-酮戊二酸。 α-酮戊二酸通過催化乙酰輔酶A的反向生成,，可用于直接脂質(zhì)合成,。
除了谷氨酰胺中的碳用于氨基酸合成外，谷氨酰胺還在蛋白質(zhì)合成中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,。谷氨酰胺的缺乏會導(dǎo)致蛋白質(zhì)折疊和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)不正確。
谷氨酰胺可由尿苷二磷酸乙酰氨基葡萄糖（UDP-GlcNAc）合成,。 UDP-GlcNAc是β-O-乙酰轉(zhuǎn)移酶(OGT)的底物,，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)折疊中發(fā)揮重要作用。
GCN2 是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶,，調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域片段,，與組氨酸 -tRNA 合酶類似。谷氨酰胺和組氨酸-tRNA 合成酶的結(jié)合會抑制 GCN2 酶的活性,。后者在綜合應(yīng)激反應(yīng)中起著重要作用,。
自噬與谷氨酰胺的關(guān)系錯綜復(fù)雜，這也體現(xiàn)在自噬在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用,。
腫瘤中自噬最矛盾的是：在某些情況下,，它會導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定，并通過抑制氧化應(yīng)激來抑制腫瘤的發(fā)展,。自噬還可以通過促進(jìn)胞飲作用和抑制 p53 等應(yīng)激途徑支持癌細(xì)胞的生存,。
谷氨酰胺抑制GCN2的激活和綜合應(yīng)激。谷氨酰胺產(chǎn)生的氨可以通過自分泌和旁分泌方式促進(jìn)自噬的發(fā)展,。
ROS可以誘導(dǎo)自噬作為應(yīng)激反應(yīng),，但會被谷氨酰胺代謝產(chǎn)生的谷胱甘肽和NADPH中和。谷氨酰胺還可以間接刺激 mTOR,，進(jìn)而通過復(fù)雜的機(jī)制抑制自噬,。
活性氧（ROS）介導(dǎo)的細(xì)胞信號在一定的生理水平下可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)展,，但當(dāng)水平過高時，活性氧會對細(xì)胞內(nèi)的大分子造成很大的損傷,。 ROS 通過多種方式產(chǎn)生,，其中線粒體電子傳遞鏈會產(chǎn)生超氧 (O2?) 陰離子。
腫瘤可以通過谷氨酰胺代謝途徑產(chǎn)生的產(chǎn)物來控制ROS的水平,，防止高水平的ROS引起染色體不穩(wěn)定,。其中，谷氨酰胺控制活性氧最重要的途徑是谷胱甘肽的合成,。谷胱甘肽是一種可用于中和過氧自由基的三肽,。
谷氨酰胺還可以通過 NADPH 影響活性氧的平衡。谷氨酰胺經(jīng)過一系列反應(yīng)產(chǎn)生的蘋果酸,，在蘋果酸酶的催化下生成NADPH,，用于調(diào)節(jié)ROS的平衡。
腫瘤細(xì)胞對谷氨酰胺代謝的依賴性使其成為潛在的抗癌靶點,。許多谷氨酰胺代謝的化合物,，從最初的轉(zhuǎn)運(yùn)到隨后轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸，已成為研究熱點,。
盡管大多數(shù)仍處于臨床前“工具合成"階段或受到化合物毒性的限制,，但谷氨酰胺酶變構(gòu)抑制劑（GLS）已在臨床前癌癥模型中顯示出巨大潛力。一種非?；钴S的化合物CB-839,，已進(jìn)入臨床試驗。
人體內(nèi)的谷氨酰胺酶主要有兩種類型：腎型谷氨酰胺酶（GLS）和肝型谷氨酰胺酶（GLS2）,。
腫瘤細(xì)胞過度激活腎谷氨酰胺酶（GLS）,，GLS2主要作用于非癌細(xì)胞，催化谷氨酰胺的代謝,。
谷氨酰胺在能量合成,、大分子合成、GLS2激活,、活性氧平衡等細(xì)胞功能中的多效作用使得GLS抑制劑在聯(lián)合治療中發(fā)揮協(xié)同作用,。
谷氨酰胺酶基因的抑制可以阻止上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。此步驟是腫瘤細(xì)胞侵襲和最終轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟,。因此,，預(yù)防轉(zhuǎn)移可能是GLS抑制劑在與抑制谷氨酰胺代謝的聯(lián)合治療中發(fā)揮抗癌作用的重要作用。
如今,，腫瘤免疫也成為最有前途的治療方法,，例如通過阻斷免疫檢查點PD抗體或使用工程嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞。
這些方法需要免疫細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮作用,，體內(nèi)的代謝抑制劑也可能廣泛影響免疫功能,。最近的研究表明,，免疫細(xì)胞與癌細(xì)胞競爭葡萄糖，谷氨酰胺也可能具有類似的機(jī)制,。
事實上,，谷氨酰胺代謝在T細(xì)胞的激活和CD4+T細(xì)胞向炎癥亞型轉(zhuǎn)化的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。
谷氨酰胺對于癌癥殺傷 T 細(xì)胞的激活過程至關(guān)重要,。通過阻斷癌細(xì)胞內(nèi)的谷氨酰胺途徑,，增加腫瘤微環(huán)境中氨基酸的含量，增強(qiáng)免疫細(xì)胞的殺傷作用,。
九十年前,，瓦爾堡發(fā)現(xiàn)許多動物和人類腫瘤對葡萄糖有非常高的親和力，將大量葡萄糖分解成乳酸,。他還指出,，癌癥是由代謝變化和線粒體功能喪失引起的。
人們重新發(fā)現(xiàn)了線粒體生理氧化功能對于癌癥的重要性,。而且谷氨酰胺在腫瘤細(xì)胞的生長中也發(fā)揮著重要作用,。這些武斷的觀點在過去的幾十年里已經(jīng)被取代和完善。
谷氨酰胺在細(xì)胞功能中的多效性作用,，如能量合成,、大分子合成、mTOR 激活和活性氧平衡,。
腫瘤細(xì)胞過度激活腎谷氨酰胺酶（GLS）,，而正常細(xì)胞催化谷氨酰胺代謝的是肝谷氨酰胺酶（GLS2）。臨床上有可能選擇性開發(fā)GLS抑制劑,。
靶向抑制某些癌基因使腫瘤細(xì)胞對谷氨酰胺產(chǎn)生依賴，因此靶向抑制劑與谷氨酰胺代謝相結(jié)合具有合成致死作用,。
由于腫瘤發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性,，谷氨酰胺在人體內(nèi)的生理機(jī)制尚不清楚。例如,，13年清華大學(xué)施一公教授指出,，谷氨酰胺代謝的主要作用是利用生成的胺來對抗腫瘤的酸性環(huán)境。因此,，GLS抑制劑與其他靶點的聯(lián)合應(yīng)用已成為發(fā)展趨勢,。
(空格分隔,最多3個,單個標(biāo)簽最多10個字符)
5
立即詢價
您提交后,，專屬客服將第一時間為您服務(wù)