靶向抗癌藥物一直是近年來藥物研發(fā)的熱點(diǎn),。隨著抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）的成功，新型偶聯(lián)藥物不斷涌現(xiàn),，如肽-藥物偶聯(lián)物（PDC）,、放射性核素藥物偶聯(lián)物（RDC）、抗體-寡核苷酸偶聯(lián)物（AOC）等,。
目前,，大多數(shù)新的綴合藥物仍處于早期階段，而PDC有相對(duì)較多的產(chǎn)品處于臨床開發(fā)階段,，有望成為繼ADC之后的另一個(gè)熱點(diǎn)領(lǐng)域,。
肽-藥物偶聯(lián)物（PDC）是繼抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）之后的下一代靶向治療藥物，其核心優(yōu)勢(shì)是增強(qiáng)細(xì)胞通透性和提高藥物選擇性,。截至目前,，全球已有兩款PDC藥物獲批上市，分別是諾華公司2018年開發(fā)的Lutathera和Oncopeptipes公司2021年開發(fā)的Pepaxto。
與ADC藥物相比,，PDC藥物具有分子量小,、腫瘤穿透性強(qiáng)、免疫原性低,、生產(chǎn)成本低等優(yōu)點(diǎn),。 PDC藥物有望成為繼小分子藥物、單克隆抗體,、ADC藥物之后的新一代靶向抗癌藥物,。過去幾年，多家制藥公司一直致力于開發(fā) PDC 藥物,，作為癌癥,、代謝性疾病等疾病的靶向治療候選藥物。本文介紹了PDC藥物的發(fā)展現(xiàn)狀及未來發(fā)展方向,，希望為PDC藥物研發(fā)帶來參考價(jià)值,。
肽在人類生命中發(fā)揮著多種功能，如修復(fù)細(xì)胞,、改善細(xì)胞代謝,、防止細(xì)胞變性等。肽具有生物活性和良好的靶向轉(zhuǎn)運(yùn)能力,。這一特性使其不僅適用于腫瘤學(xué),，還適用于糖尿病、風(fēng)濕病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的靶向治療,。
PDC的結(jié)構(gòu)與ADC類似,，不同之處在于靶向單元。 ADC的靶向單元是抗體,，而PDC是肽（圖1）,。PDC主要由多肽、鏈接鏈和細(xì)胞毒素組成,。 PDC的作用機(jī)制也與ADC類似,。靶向多肽與細(xì)胞毒素通過細(xì)胞內(nèi)可分解的連接鏈共價(jià)連接，精準(zhǔn)靶向腫瘤細(xì)胞的特異性受體,，可控釋放細(xì)胞毒素,，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。 PDC的分子量較小,，因此表現(xiàn)出更好的膜滲透性,。同時(shí)，PDC更容易被腎臟清除和代謝,，這對(duì)于減少對(duì)肝臟和骨組織的毒性至關(guān)重要,。此外，PDC的生產(chǎn)成本較低，載藥量種類較多,。因此,，PDC是一種具有巨大研發(fā)前景和市場(chǎng)前景的靶向治療藥物。
圖 2. PDC 和 ADC 的比較
研究表明,，PDC藥物比 ADC藥物有更廣泛的應(yīng)用,。除了癌癥治療之外， PDCs還可以應(yīng)用于許多其他疾病,，作為抗癌藥物遞送的一種手段,，PDC 具有共價(jià)修飾配體肽的優(yōu)勢(shì)，可以靶向腫瘤部位的特定細(xì)胞表面受體或生物標(biāo)志物,，以獲得持久的療效,，從而賦予總體理想的藥代動(dòng)力學(xué)特征。這使得足夠數(shù)量的藥物能夠被輸送到癌癥部位,，同時(shí)最大限度地減少對(duì)健康組織的暴露并降低毒性,。
癌癥是一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問題。根據(jù)患者的分期和腫瘤類型,，患者接受以下一種或多種治療：手術(shù)、放射治療或化療,。 2019年底以來,，隨著病毒大流行席卷全球，許多新的藥物治療策略應(yīng)運(yùn)而生,。但藥物治療存在不同程度的毒副作用,，有些嚴(yán)重的毒副作用是限制藥物劑量或使用的直接原因。
通常,，化療會(huì)迅速抑制細(xì)胞有絲分裂,，并產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。即使腫瘤被成功除,，健康組織也可能會(huì)受到化療的影響,。幸運(yùn)的是，靶向藥物治療可以有效區(qū)分腫瘤細(xì)胞的特征（包括細(xì)胞pH,、細(xì)胞GSH含量,、細(xì)胞形態(tài)和酶表達(dá)差異），從而改善患者不良預(yù)后并減少毒性,。作為一種新興的靶向抗癌療法,，PDC 可驅(qū)動(dòng)腫瘤干細(xì)胞中有毒有效負(fù)載的積累，從而實(shí)現(xiàn)精確的藥物治療,。然而,，PDC藥物面臨的最大挑戰(zhàn)是其體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)不穩(wěn)定，導(dǎo)致生物利用度低。
PDC是一種結(jié)構(gòu)和功能與ADC相似的靶向治療藥物,，由不同類型的肽與藥物連接而成,。PDC由三個(gè)重要成分組成：歸巢肽、連接鏈和細(xì)胞毒su藥物,。這三種成分協(xié)同作用,，通過靶向腫瘤細(xì)胞上的受體來遞送化療藥物，以放大其治療效果,。
圖3 PDC結(jié)構(gòu)示意圖
PDC中的肽主要是細(xì)胞穿透肽（CPP）和細(xì)胞靶向肽（CTP）,。目前，細(xì)胞穿膜肽在細(xì)胞膜上的攝取機(jī)制尚不清楚,，細(xì)胞特異性較低,，限制了細(xì)胞穿膜肽的應(yīng)用。相反,，細(xì)胞靶向肽是理想的載體,，可以特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面受體（圖3）并轉(zhuǎn)運(yùn)藥物。常見的細(xì)胞靶向肽包括：鈴蟾肽類似物,、GnRH類似物,、生長(zhǎng)激素抑制類似物、RGD肽,、PEGA等,。
圖 4. 常見的肽靶向受體
研究表明，不同的肽會(huì)影響PDC內(nèi)吞藥物的效率,，并對(duì)療效,、藥代/藥效特征、治療指標(biāo)產(chǎn)生顯著影響,。一般來說,，理想的PDCs肽應(yīng)具有較強(qiáng)的靶點(diǎn)結(jié)合親和力、高穩(wěn)定性,、低免疫原性,、高效內(nèi)化和長(zhǎng)血漿半衰期。歸巢肽可以靶向腫瘤組織中特定的過表達(dá)蛋白受體,，直接將藥物遞送至靶細(xì)胞并限制化療藥物的脫靶遞送,。這些歸巢肽通常在納摩爾濃度下對(duì)靶標(biāo)具有高結(jié)合親和力。
此外,，歸巢肽的二級(jí)結(jié)構(gòu)顯著影響其結(jié)合親和力,。研究發(fā)現(xiàn)，連接鏈可以通過穩(wěn)定二級(jí)結(jié)構(gòu)來提高歸巢肽與靶標(biāo)的結(jié)合親和力,。除了靶向特性外,，一些肽還可以充當(dāng)細(xì)胞穿透肽（CPP）,，其表現(xiàn)出疏水性、兩親性和促進(jìn)跨膜滲透的負(fù)電荷等特性,。細(xì)胞穿透肽可以將藥物遞送至靶組織并介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的藥物內(nèi)化,。然而，帶正電荷的 CPP 有一些缺點(diǎn),，例如目標(biāo)選擇性不穩(wěn)定,，導(dǎo)致非特異性細(xì)胞攝取。因此,，帶負(fù)電荷的 cpp 常用于 PDC 中以提高腫瘤細(xì)胞特異性,。
肽和小分子具有顯著不同的藥代動(dòng)力學(xué)特性。其中,，多肽藥物的最大缺點(diǎn)是生物利用度和藥物攝取較低,，而且多肽通常不能口服。因此,，快速的腎臟清除和短的半衰期阻礙了肽的體內(nèi)研究以及影響其藥物形成特性的因素,。有多種方法可以改善肽的 ADMTE 特性：
A。增加細(xì)胞通透性,。
b.增強(qiáng)化學(xué)穩(wěn)定性和抗蛋白水解能力,。
C。降低腎清除率,，延長(zhǎng)循環(huán)半衰期,。
目前,，常見的提高肽穩(wěn)定性和細(xì)胞通透性的策略主要包括以下幾種（圖4）：
A,。肽的環(huán)狀修飾,。環(huán)化反應(yīng)廣泛應(yīng)用于多肽的合成中,，包括頭尾環(huán)化、頭尾環(huán)化,、側(cè)鏈環(huán)化,、側(cè)鏈與側(cè)鏈環(huán)化等。肽吻合常用于確定肽的二級(jí)結(jié)構(gòu),，如α螺旋和β折疊,，可以提高肽與其靶標(biāo)的結(jié)合親和力，提高其ADME,。
b.氨基酸修飾,。增加肽穩(wěn)定性的另一種方法是使用 D-構(gòu)型氨基酸代替 L-構(gòu)型氨基酸。這降低了蛋白水解酶的氨基酸序列,、底物識(shí)別和結(jié)合親和力,。
C,。與化學(xué)大分子結(jié)合的修飾。肽的電荷與腎清除率相關(guān),。帶負(fù)電荷的肽比帶正電荷的肽具有更長(zhǎng)的半衰期,。較高分子量（>450 kDa）的肽可以增加肽的親脂性。此外,，PEG鏈修飾,、PSA修飾、HES修飾,、脂肪鏈修飾等修飾方法也可以增加多肽的半衰期,。
d.改變劑型。細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)遞送系統(tǒng)通常依賴于遺傳蛋白質(zhì)與基于陽離子脂質(zhì)體,、聚合物和無機(jī)納米材料的膜穿透標(biāo)簽和蛋白質(zhì)封裝載體的融合,。已報(bào)道了幾種通過劑型提高肽治療藥物口服生物利用度的方法，例如添加滲透促進(jìn)劑和耐酸包衣等,。
圖5 肽的修飾策略
連接鏈的選擇是PDC設(shè)計(jì)的關(guān)鍵因素之一,。需要考慮PDC的微環(huán)境，以免干擾肽與其受體的結(jié)合親和力及藥效,。根據(jù)長(zhǎng)度,、穩(wěn)定性、釋放機(jī)制,、官能團(tuán),、親水性/疏水性等特性，PDC 中使用不同類型的連接體,。PDC 中使用的連接鏈必須表現(xiàn)出穩(wěn)定性,，以防止過早和非特異性藥物釋放。
連接鏈分為兩大類：可裂解鏈和不可裂解鏈（圖 5）,?？闪呀獾倪B接鏈可以通過酶或化學(xué)方法裂解。其中,，化學(xué)可裂解的連接鏈包括：PH敏感的連接鏈,、二硫鍵連接鏈和外源刺激裂解的連接鏈。不可裂解的連接鏈不能被外部刺激激活,，并且不可裂解的連接鏈在肽代謝釋放有效負(fù)載后起作用,。雖然可裂解接頭在靶向治療的開發(fā)中更有利，但不可裂解接頭在體內(nèi)代謝循環(huán)中更穩(wěn)定,。因此,，可裂解或不可裂解接頭的選擇取決于靶向治療劑的設(shè)計(jì)和作用模式的需要。
圖 6. 環(huán)鏈的類型
有毒性藥物是殺死腫瘤過程中重要的一部分,。 PDC進(jìn)入細(xì)胞后,，毒素藥物是最終導(dǎo)致靶細(xì)胞死亡的因素,。因此，有毒性藥物的毒性和理化性質(zhì)可以直接影響藥物殺傷腫瘤的能力,，從而影響其療效,。一般來說，細(xì)胞毒素必須具備四個(gè)要求：作用機(jī)制明確,、分子量小,、細(xì)胞毒性高、與肽化學(xué)綴合后保留抗腫瘤活性,。然而,，每種有毒性藥物通常都有其局限性，如PK性能較差等,。此外,，有毒性藥物的非選擇性是最大的缺點(diǎn)，會(huì)引起嚴(yán)重的副作用,。由于化療藥物附著在肽上,，因此需要較低的細(xì)胞毒性劑量。所以,，所選的化療藥物通常具有較強(qiáng)的抗增殖活性,。 PDC的化療藥物包括阿霉素、紫杉醇,、喜樹堿等,。還包括放射性核素、177Lu裝備,。
圖 7. PDC 中的載藥類型
迄今為止,，全球已開發(fā)并上市兩種PDC藥物：Lutathera，由諾華于2018年批準(zhǔn),，Pepaxto,，由Oncopeptipes于2021年開發(fā)。Lutathera是諾華開發(fā)的第一個(gè)全球批準(zhǔn)的PDC藥物,，屬于新興的肽受體放射性核素治療（PRRT）,。狹義上,，該藥物還可歸類為放射性核素藥物綴合物（RDC）,。 Pepaxto是一種first-in-class肽綴合藥物，嚴(yán)格來說,，它是第一個(gè)獲批的PDC藥物,。遺憾的是，同年10月22日,，Oncopetides宣布撤回Pepaxto在美國(guó)市場(chǎng),，主要是因?yàn)樵隍?yàn)證性III期OCEAN研究中,，Pepaxto未能降低ITT人群的死亡風(fēng)險(xiǎn)。此外,，還有多個(gè)PDC處于臨床試驗(yàn)階段,，PDC賽道競(jìng)爭(zhēng)激烈。
圖8. 進(jìn)入臨床試驗(yàn)并獲批上市的PDC藥物
PDC是多肽與化療藥物的組合,，它結(jié)合了多肽的選擇性和化療藥物的高抑制活性,。 PDC通過修飾肽的氨基酸序列，可以改變綴合物的疏水性和電離性,，解決水溶性和代謝差等問題,，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞通透性，有助于進(jìn)一步的臨床開發(fā),。此外,，較低分子量的 PDC 更容易純化。
PDC可以顯著提高治療效果,，同時(shí)還可以降低毒性,，提高治療窗，在腫瘤治療中具有更廣闊的應(yīng)用前景,。盡管肽具有較小的分子量和更快的腎臟清除率,，但這些問題已通過多種方法得到有效解決，包括化學(xué)修飾和物理技術(shù)（環(huán)化,、結(jié)合肽,、劑型）。
PDC是抗癌的一個(gè)新的研究領(lǐng)域,，但仍存在許多問題有待解決,。幸運(yùn)的是，基于adc藥物的成功研發(fā),，PDC研究或許可以有一些捷徑,，少走一些彎路。同時(shí),，隨著研發(fā)技術(shù)的創(chuàng)新,，PDC研究將逐步得到臨床驗(yàn)證，從而推動(dòng)該領(lǐng)域的發(fā)展,，帶來更多的治療選擇,。
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