摘要：在免疫系統(tǒng)對抗癌癥和感染的過程中，T細(xì)胞經(jīng)常會失去作用?，F(xiàn)在免疫學(xué)家可能已經(jīng)找到了一種可能的解釋,。
現(xiàn)在可以肯定的是，衰竭過程受到“細(xì)胞的動力"——線粒體的顯著影響,。
當(dāng)線粒體呼吸失敗時,，會觸發(fā)一系列反應(yīng),，最終導(dǎo)致T細(xì)胞的遺傳和代謝重編程——這一過程會導(dǎo)致它們的功能衰竭,。但是這種T細(xì)胞的“衰竭"是可以被抵消的:細(xì)胞代謝的藥理學(xué)或遺傳優(yōu)化增加了T細(xì)胞的壽命和功能。例如,，這可以通過過度表達(dá)線粒體磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)體來實現(xiàn),，該轉(zhuǎn)運(yùn)體驅(qū)動提供能量的分子三磷酸腺苷的產(chǎn)生。
這些發(fā)現(xiàn)是由免疫學(xué)研究所的Martin Vaeth博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在《Nature Communications》雜志上發(fā)表的,?！拔覀儤酚^地認(rèn)為，我們的發(fā)現(xiàn)將有助于改善癌癥免疫治療，"這位科學(xué)家說,。
圖1 線粒體功能障礙通過HIF-1α介導(dǎo)的糖酵解重編程促進(jìn)前體向最終衰竭的T細(xì)胞的轉(zhuǎn)變
CAR-T細(xì)胞療法的可能改進(jìn)
例如:CAR-T細(xì)胞療法在治療白血病和淋巴瘤方面已經(jīng)顯示出顯著的療效,。CAR-T細(xì)胞是經(jīng)過實驗室改造的淋巴細(xì)胞，用來對抗不同類型的癌癥,。然而,，當(dāng)涉及到實體腫瘤時，CAR-T細(xì)胞也傾向于衰竭,，限制了它們在這種情況下的成功,。
JMU的科學(xué)家說:“我們的實驗表明，線粒體代謝的增強(qiáng)也增加了慢性感染中病毒特異性T細(xì)胞的壽命和功能,。"似乎這種策略也可以用來增強(qiáng)基于T細(xì)胞的免疫療法用于癌癥治療,。
詳細(xì)實驗
“人們通常認(rèn)為，觀察到的線粒體(能量)代謝的變化是T細(xì)胞衰竭的結(jié)果,，"Vaeth說,。為了證明線粒體功能障礙是T細(xì)胞衰竭的真正原因，他的研究小組開發(fā)了一種新的遺傳模型,。它關(guān)閉線粒體磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SLC25A3),，使T細(xì)胞的線粒體呼吸癱瘓。
因此,，T細(xì)胞被迫轉(zhuǎn)向其他代謝途徑,，主要是有氧糖酵解，以滿足三磷酸腺苷形式的生物能量需求,。然而,，這種代謝適應(yīng)導(dǎo)致T細(xì)胞中活性氧的產(chǎn)生增加。
圖2 T細(xì)胞耗竭的特征是代謝重編程
氧自由基水平升高可防止轉(zhuǎn)錄因子缺氧誘導(dǎo)因子1 α (HIF-1 α)的降解,。HIF-1- α蛋白的積累導(dǎo)致T細(xì)胞的遺傳和代謝重新編程,，加速它們的衰竭。
“這種依賴HIF-1的T細(xì)胞衰竭控制以前是未知的,。它代表了線粒體呼吸和T細(xì)胞功能之間的關(guān)鍵調(diào)節(jié)回路,，在T細(xì)胞衰竭過程中充當(dāng)‘代謝檢查點(diǎn)’，"Vaeth解釋說,。
考慮組織作為T細(xì)胞的生存環(huán)境
接下來,，他的團(tuán)隊想要探索線粒體呼吸如何影響T細(xì)胞的表觀遺傳編程，例如通過組蛋白的翻譯后修飾,，以及T細(xì)胞代謝與局部組織微環(huán)境的相互作用,。
根據(jù)Martin Vaeth的說法，這是特別重要的,，因為腫瘤中的營養(yǎng)供應(yīng)和氧張力與健康組織有很大的不同,，T細(xì)胞必須積極應(yīng)對這種具有挑戰(zhàn)性的環(huán)境,。新的技術(shù)發(fā)展，如空間轉(zhuǎn)錄組和代謝組分析,，為在組織微環(huán)境的背景下系統(tǒng)地,、高分辨率地研究這些問題提供了令人興奮的新可能性。
參考資料
[1] Mitochondrial dysfunction promotes the transition of precursor to terminally exhausted T cells through HIF-1-alpha-mediated glycolytic reprogramming. Nature Communications, 2023; 14 (1)
