摘要： 近日,，麻省理工學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊通過ATAC-seq技術(shù)分析了380名ALS患者運動神經(jīng)元中的表觀遺傳修飾。
肌萎(空)縮側(cè)索硬化癥（ALS）俗稱漸凍癥,，是一種運動神經(jīng)元病,。這種疾病的特點是運動神經(jīng)元變性，肌肉變得無力和僵硬,，最終導(dǎo)致死亡,。對大多數(shù)患者來說，ALS的確切病因尚不清楚,。
之前的研究發(fā)現(xiàn),，某些基因會增加患病風(fēng)險，但科學(xué)家們認為,，還有更多的遺傳風(fēng)險因素尚未被發(fā)現(xiàn),。原因在于有些突變只在極少數(shù)患者身上發(fā)現(xiàn)，因此需要對大量患者進行分析,。此外,，一些風(fēng)險可能是由表觀基因組因素驅(qū)動的，而不是由蛋白編碼基因中的突變驅(qū)動的,。
近日,，麻省理工學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊通過ATAC-seq技術(shù)分析了380名ALS患者運動神經(jīng)元中的表觀遺傳修飾。分析揭示了一個與已知ALS亞型相關(guān)的強烈差異信號,，以及約30個與ALS疾病進展速度相關(guān)的修飾位置,。
這項研究成果于5月2日發(fā)表在《Nature Communications》雜志上，有助于科學(xué)家針對具有特定遺傳風(fēng)險因素的患者開發(fā)出新療法,。
圖1 ALS患者和對照組iPSC衍生運動神經(jīng)元系A(chǔ)TAC-seq的疾病相關(guān)變化
尋找風(fēng)險因素
肌萎(空)縮側(cè)索硬化癥是一種罕見的疾病,。在研究這種疾病時，人們面臨的挑戰(zhàn)之一是,，盡管基因變異被認為約占ALS風(fēng)險的50%（其余為環(huán)境因素）,，但導(dǎo)致風(fēng)險的大多數(shù)變異尚未被確定。
與阿爾茨海默病類似,，許多基因突變都會帶來風(fēng)險,，但每位患者可能只攜帶其中的一小部分。因此,，除非科學(xué)家們可以對大范圍的患者群體進行分析,，否則很難確定風(fēng)險因素。
通訊作者,、麻省理工學(xué)院的Ernest Fraenkel教授稱：“我們預(yù)計這種疾病是異質(zhì)性的,，因此你需要有大量的患者,，才能捕捉到這樣的信號。若要真正對疾病亞型進行分類,，我們需要對大量患者進行研究,。"
大約十年前，Answer ALS聯(lián)盟開始收集大量患者樣本,，以便開展更大規(guī)模的研究,。研究人員利用血液樣本獲得誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC），然后誘導(dǎo)它們分化成運動神經(jīng)元,，也就是ALS中受影響最大的細胞,。
在這項新研究中，F(xiàn)raenkel及其同事想了解iPSC衍生的細胞是否能提供與ALS相關(guān)的分子差異信息,。他們重點研究了表觀基因組修飾,，采用ATAC-seq方法測定了每個細胞的表觀基因組圖譜。
通過近幾年收集和分析的數(shù)據(jù),，研究人員沒有發(fā)現(xiàn)任何全局信號,，可以將380名ALS患者與80名健康對照明顯區(qū)分開。不過,，他們確實發(fā)現(xiàn)了一個與ALS亞型相關(guān)的強烈差異信號,，其特征是C9orf72基因中的六核苷酸重復(fù)異常擴增,。
圖2 應(yīng)答ALS ATAC序列數(shù)據(jù)
此外,，他們還鑒定出約30個與ALS患者疾病進展速度較慢相關(guān)的區(qū)域，其中多個區(qū)域位于細胞炎癥反應(yīng)的相關(guān)基因附近,。有趣的是,，一些鑒定出的基因還與帕金森病等其他神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。
“你可以關(guān)注一小部分的表觀基因組區(qū)域,，觀察那里的信號強度,，從而預(yù)測患者的疾病進展速度。這驗證了表觀基因組可作為過濾器的假設(shè),，有望更好地了解個人基因組的貢獻,，"Fraenkel談道。
開發(fā)靶向藥物
研究人員現(xiàn)在希望進一步研究這些基因組區(qū)域,，看看它們?nèi)绾瓮苿硬煌腁LS患者亞群的疾病進展,。這將有助于科學(xué)家們開發(fā)出可能對不同患者亞群起作用的藥物，并幫助他們根據(jù)基因或表觀遺傳標記來確定應(yīng)選擇哪些患者參與這些藥物的臨床試驗,。
去年,，美國FDA批準了一款名為tofersen的藥物，適用于SOD1基因發(fā)生突變的ALS患者,。這種藥物對這類患者非常有效,，他們約占ALS患者總數(shù)的1%,。Fraenkel希望針對其他患者開發(fā)出更多的藥物，并在他們身上進行試驗,。
“如果你有一種藥物像tofersen那樣對1%的患者有效,，而你只是把它用于典型的II期臨床試驗，試驗中的患者可能都不帶這種突變,，那么試驗就會失敗,。因此，這種對人們來說是救命稻草的藥物將永遠無法通過試驗,，"Fraenkel說,。
如今，麻省理工學(xué)院的研究團隊正在采用數(shù)量性狀位點（QTL）分析方法,，試圖鑒定出由特定基因組變異驅(qū)動疾病發(fā)生的ALS患者亞群,。
參考資料
[1] Disease related changes in ATAC-seq of iPSC-derived motor neuron lines from ALS patients and controls
