摘要：生物學(xué)家證明,，HIV-1的衣殼就像特洛伊木馬一樣，通過核孔傳遞病毒貨物,。
逆轉(zhuǎn)錄病毒不能自己復(fù)制——它們必須將自己的遺傳密碼插入宿主的DNA中,，利用宿主細(xì)胞的資源復(fù)制更多的自己，從而進(jìn)一步感染,。一些逆轉(zhuǎn)錄病毒僅在細(xì)胞分裂時感染細(xì)胞,，此時保護(hù)宿主遺傳物質(zhì)的核膜破裂，使其易于接近,。HIV-1是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒,，被稱為慢病毒，可以感染非分裂細(xì)胞,。
HIV-1通過將其基因組包裝成一個被稱為衣殼的大錐形結(jié)構(gòu)將其傳遞到細(xì)胞核中,，但其確切的機(jī)制幾十年來一直難以捉摸。穿過核膜的過程是通過核孔(甜甜圈形狀的蛋白質(zhì)組合)進(jìn)行的,，并受其調(diào)節(jié),。人類細(xì)胞有大約2000個核孔穿過核膜。一些早期的證據(jù)表明,，衣殼在進(jìn)入細(xì)胞核的過程中保持完整,，但這就產(chǎn)生了一個維度上的難題。HIV-1的錐形衣殼長約120納米,，寬約60納米——研究人員認(rèn)為,，太大了，無法穿過只有43納米寬的核孔,。
麻省理工學(xué)院生物系施瓦茨實(shí)驗(yàn)室的成員對這個問題產(chǎn)生了興趣,，當(dāng)時實(shí)驗(yàn)室里的一位博士后使用冷凍電子斷層掃描,，將冷凍細(xì)胞切片來檢查結(jié)構(gòu)，結(jié)果顯示核膜上的核孔大于43納米,。事實(shí)證明,，當(dāng)它們離開它們的自然環(huán)境時，它們會收縮,。在天然條件下,，核孔復(fù)合物的寬度約為60納米，足以容納HIV-1衣殼,。
知道了它可以適應(yīng),，一個問題仍然存在:衣殼如何在密集的面條狀蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中穿行，這些蛋白質(zhì)在核孔通道中起到篩子的作用?這種意大利面狀的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)允許小貨物通過,，但阻止大貨物進(jìn)入,，除非有一種叫做核運(yùn)輸受體的蛋白質(zhì)護(hù)送。
在今天發(fā)表在《Nature》雜志上的一篇開放獲取的論文中,，研究人員提供了證據(jù),，證明HIV-1衣殼模仿細(xì)胞的運(yùn)輸受體穿過核孔。
圖1 HIV-1的衣殼像細(xì)胞的貨物受體一樣進(jìn)入細(xì)胞核
為了支持這一結(jié)論,，研究人員在體外展示了三件事:HIV-1衣殼可以通過核孔類似物運(yùn)送貨物;衣殼可以與核孔通道中的蛋白質(zhì)篩相互作用;在沒有天然轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的情況下,，衣殼會瞄準(zhǔn)核孔。
核轉(zhuǎn)運(yùn)受體通過“趕走"通道內(nèi)意大利面狀的蛋白質(zhì)網(wǎng),，護(hù)送大量貨物通過核孔——就像有人牽著你的手,，引導(dǎo)你穿過擁擠的舞池。HIV-1衣殼與意大利面樣蛋白相互作用,，但它的作用更像是特洛伊木馬——衣殼封裝病毒貨物,，保護(hù)它在細(xì)胞質(zhì)中不被檢測到，當(dāng)它進(jìn)入核孔復(fù)合體時,。
“細(xì)胞真正令人驚奇的是,，它們非常復(fù)雜。研究細(xì)胞的真正困難之處在于它們非常復(fù)雜,，"Schwartz實(shí)驗(yàn)室的研究生,、第一作者Erika Weiskopf開玩笑說?！吧锘瘜W(xué)家一直在努力尋找方法,，在簡化的背景下研究他們的系統(tǒng)，但仍然賦予它細(xì)胞生物學(xué)的味道,。"
為此,，Weiskopf實(shí)驗(yàn)室與馬克斯普朗克多學(xué)科科學(xué)研究所細(xì)胞物流主任Dirk G?rlich合作。G?rlich是與麻省理工學(xué)院生物學(xué)教授托Thomas Schwartz共同撰寫該論文的資深作者,。G?rlich的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)在核孔中發(fā)現(xiàn)了濃縮的意大利面狀蛋白質(zhì)液滴,，這些液滴允許和排除貨物的方式與核孔相同,。在實(shí)驗(yàn)中，熒光標(biāo)記的貨物沒有進(jìn)入液滴,，但是包裝在HIV-1衣殼中的熒光標(biāo)記貨物被遞送,。這表明衣殼可以通過核孔運(yùn)送貨物。
通過生物物理結(jié)合試驗(yàn),，研究人員還發(fā)現(xiàn)HIV-1衣殼與通道內(nèi)的蛋白質(zhì)相互作用,。在不同的通道部分發(fā)現(xiàn)不同的意大利面樣蛋白，例如在細(xì)胞質(zhì)一側(cè)的入口或僅在通道內(nèi);人類細(xì)胞中有10種這樣的蛋白質(zhì),。衣殼是一種混雜的粘合劑——它可以與通道中發(fā)現(xiàn)的所有意大利面狀蛋白質(zhì)相互作用,。
即使沒有細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)受體，衣殼也能靶向核孔復(fù)合體,，這表明它不征用天然轉(zhuǎn)運(yùn)受體來尋找和進(jìn)入核孔,。研究小組在核細(xì)胞質(zhì)運(yùn)輸領(lǐng)域使用了一種經(jīng)典的實(shí)驗(yàn)來收集證據(jù):當(dāng)細(xì)胞用洋地黃苷處理時，它們的膜變得多孔,。細(xì)胞質(zhì)中的所有物質(zhì)都會從細(xì)胞中泄漏出來,，但核膜將保持完整。盡管缺乏天然蛋白,，衣殼被核孔復(fù)合物吸引,，這一行為表明核轉(zhuǎn)運(yùn)受體,。
圖2 HIV-1衣殼物種對NPC的自主靶向
盡管衣殼的行為像核轉(zhuǎn)運(yùn)受體一樣穿透核孔,，但它本質(zhì)上是不同的。運(yùn)輸受體不需要像衣殼那樣隱藏物質(zhì)以避免被發(fā)現(xiàn),。
這些發(fā)現(xiàn)為研究核孔復(fù)合體能夠容納什么打開了新的思路,。
Weiskopf說:“HIV-1衣殼是我們目前所知道的能夠完整通過核孔復(fù)合體的最大的東西之一。這引發(fā)了各種各樣的問題——還有什么我們認(rèn)為不可能的東西可以通過這個孔?"
另一個問題是,，人類細(xì)胞中的2000個核孔是否都是相同的,，或者是否有什么東西使某些孔更容易讓衣殼通過。
衣殼具有不同尋常的彈性,，這一特性可能是通過孔的關(guān)鍵,。該領(lǐng)域另一個有趣的問題是，錐形衣殼是否通過擠壓進(jìn)入孔隙,。
盡管該團(tuán)隊已經(jīng)證明衣殼可以進(jìn)入孔,，但在通道的另一端發(fā)生的事情仍然未知-衣殼是否完(空格)全或部分進(jìn)入細(xì)胞核或在通道內(nèi)分解。Weiskopf正在研究干擾衣殼或意大利面狀蛋白的部分,，以了解哪些相互作用對成功進(jìn)入衣殼最重要,。
盡管這些結(jié)果擴(kuò)大了我們對核孔的理解，但對于HIV-1感染和通過核孔復(fù)合物的轉(zhuǎn)運(yùn)過程仍有許多未知之處,。
“核孔是細(xì)胞生物學(xué)中如此重要的一個元素,，我們認(rèn)為更好地理解它會很有趣——這就是我們?nèi)绾伟l(fā)現(xiàn)核孔比我們預(yù)期的要大得多,，"Weiskopf說?！拔覀兛隙〞L試看看我們是否能理解HIV-1感染的機(jī)制,，衣殼是如何在通道的另一邊釋放的，那里有什么重要的因素,，以及你可以在多大程度上操縱或影響它用于治療應(yīng)用,。"
參考資料
[1] HIV-1 capsids enter the FG phase of nuclear pores like a transport receptor
