摘要：西奈健康中心(Sinai Health)和多倫多大學(xué)(University of Toronto)的研究人員已經(jīng)開發(fā)出一種技術(shù),，有朝一日可能會消除移植患者對免疫抑制藥物的需求。
在一項可能改變不治之癥細(xì)胞療法的臨床前突破中,，西奈健康中心(Sinai Health)和多倫多大學(xué)(University of Toronto)的研究人員已經(jīng)開發(fā)出一種技術(shù),，有朝一日可能會消除移植患者對免疫抑制藥物的需求。通過對供體細(xì)胞進(jìn)行基因改造,，研究人員成功地在小鼠體內(nèi)創(chuàng)造了長期存在的移植物,，而不需要免疫抑制,。這一發(fā)現(xiàn)帶來了希望，類似的策略可以應(yīng)用于人類患者,，有可能使移植更安全，更廣泛,。
“我們的工作為‘現(xiàn)成的’治療細(xì)胞供應(yīng)鋪平了道路,，可以安全地給予許多患者，"干細(xì)胞研究的先驅(qū),、加拿大干細(xì)胞和再生研究的主席Andras Nagy說,。《Nature Biomedical Engineering》雜志發(fā)表了這項研究,。Nagy于2005年建立了加拿大第一個人類胚胎干細(xì)胞系,，他畢生致力于為未來的細(xì)胞療法設(shè)計保障措施。2018年,，他的團隊在《自然》雜志上發(fā)表了一篇具有里程碑意義的論文,，介紹了一種名為FailSafe的藥物誘導(dǎo)“死亡開關(guān)"，通過消除移植中不需要的增殖細(xì)胞來預(yù)防癌癥,。
免疫排斥是供體細(xì)胞治療的主要挑戰(zhàn),。在這種情況下，受者的免疫系統(tǒng)將移植細(xì)胞識別為外來入侵者,，并發(fā)起攻擊,，導(dǎo)致排斥反應(yīng)。
Nagy解釋說:“接受移植和細(xì)胞治療的患者需要服用免疫抑制藥物,，有時需要終生服用,，以防止他們的身體排斥移植。"長期使用這些藥物可能導(dǎo)致嚴(yán)重的健康問題,，包括反復(fù)感染和癌癥風(fēng)險升高,。世界各地的科學(xué)家一直在探索各種解決方案，包括從患者自身細(xì)胞中制造治療細(xì)胞或?qū)⒐w細(xì)胞包裹在無機材料中進(jìn)行保護(hù),。這些方法面臨成本高,、制備時間長和異物免疫反應(yīng)等挑戰(zhàn)，使其廣泛和具有成本效益的應(yīng)用復(fù)雜化,。
干細(xì)胞具有無限分裂的能力,，并產(chǎn)生形成我們器官的特殊細(xì)胞。它們是細(xì)胞治療的理想來源,，因為可以獲得大量細(xì)胞并將其轉(zhuǎn)化為所需的細(xì)胞類型,，以取代因疾病或損傷而失去的細(xì)胞。但也存在主要的安全問題,。除了解決免疫匹配問題外,，科學(xué)家們還必須確保移植中沒有多余的分裂細(xì)胞,，這些細(xì)胞將來可能會導(dǎo)致癌癥。
在目前的研究中,，博士后Jeff Harding和博士生Kristina Vintersten-Nagy Kristina Vintersten-Nagy 將“殺死開關(guān)"技術(shù)與一種他們稱之為“免疫隱身"的策略結(jié)合起來,。
Nagy的研究小組選擇了8個與免疫功能相關(guān)的關(guān)鍵基因——Pdl1、Cd200,、Cd47,、H2-M3、Fasl,、Serpinb9,、CCl21和Mfge8——它們調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)對包括外來細(xì)胞在內(nèi)的威脅的反應(yīng)。這些基因在小鼠胚胎干細(xì)胞(mESCs)中的強迫過表達(dá)阻止了免疫系統(tǒng)將它們識別為外源,。在將細(xì)胞注射到基因不匹配的宿主皮膚下后,，這種修飾有效地在細(xì)胞周圍制造了一層免疫斗篷。
未被遮蓋的細(xì)胞通常在移植后10天內(nèi)發(fā)生排斥反應(yīng),。相比之下,，在實驗結(jié)束時，被掩蓋的細(xì)胞持續(xù)了9個多月——考慮到鼠的壽命約為兩年,，這是一段很長的時間,。這是第一次能夠在一個功能齊全的免疫系統(tǒng)中達(dá)到這么長的時間而不產(chǎn)生排斥反應(yīng)。
在另一項重要發(fā)現(xiàn)中,，研究人員表明,，當(dāng)將未經(jīng)修飾的細(xì)胞嵌入由皮膚表面下隱藏的供體細(xì)胞形成的組織中時，可以避免排斥反應(yīng),。這種保護(hù)作用擴展到來自另一個物種的細(xì)胞,，正如未修飾的人類細(xì)胞在被遮蔽的小鼠移植物中存活的能力所顯示的那樣。
這表明,，修飾細(xì)胞也可以作為未修飾細(xì)胞的免疫特權(quán)植入位點,，這對物種間移植具有重要意義。其他機構(gòu)的研究人員正在探索豬作為捐贈者的潛力,，因為它們的器官在大小和功能上與人類非常相似,。
圖2 生成遮蔽的mESCs在這一成功的基礎(chǔ)上，博士生楊惠娟選擇了8種免疫調(diào)節(jié)基因的人類對應(yīng)基因,，并利用它們創(chuàng)造了第一個FailSafe和隱藏的人類細(xì)胞,。將這些細(xì)胞與來自不匹配宿主的人類免疫細(xì)胞共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)它們與未經(jīng)修飾的同類細(xì)胞不同,，具有逃避破壞的能力,。
這表明隱形技術(shù)也有可能在人類患者身上發(fā)揮作用。
雖然這項研究仍處于早期階段，但它為再生醫(yī)學(xué)和細(xì)胞療法帶來了巨大的希望,。納吉設(shè)想將產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞或胰島注射到皮下的隱形組織中來治療糖尿病。Nagy說,，與目前的方法相比,，皮下細(xì)胞輸送對患者的風(fēng)險可能更小,，目前的方法是將胰島輸送到肝臟,，可能會干擾肝臟的正常功能。
這些發(fā)現(xiàn)顯著地推進(jìn)了細(xì)胞療法,，可以幫助患有慢性疾病的人，如1型糖尿病或心力衰竭,。除了糖尿病,，Nagy還在為患有老年性黃斑變性、關(guān)節(jié)炎,、慢性疼痛和肺部疾病的患者開發(fā)應(yīng)用程序,。為了更快地將這些進(jìn)步帶給患者，他與他人共同創(chuàng)立了一家名為panCELLa的初創(chuàng)公司,，該公司最近與美國公司Pluristyx合并,，繼續(xù)開發(fā)安全且具有成本效益的臨床級現(xiàn)成細(xì)胞用于治療。
參考資料
[1] Immune-privileged tissues formed from immunologically cloaked mouse embryonic stem cells survive long term in allogeneic hosts
