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藥品研發(fā)中的質(zhì)量研究是重點(diǎn)
在藥品研發(fā)中，質(zhì)量研究是重點(diǎn),。參考指導(dǎo)原則,，現(xiàn)將質(zhì)量研究分成四個部分：質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇及方法初步確定；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證,；質(zhì)量對比研究,；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。
質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇及方法初步確定
質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇及方法初步確定：可稱為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建立（此項(xiàng)工作應(yīng)在輔料相容性試驗(yàn)之前完成）,。
1,、遵循“就高不就低”的原則。結(jié)合所查詢的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原研標(biāo)準(zhǔn),、*仿標(biāo)準(zhǔn),、藥典標(biāo)準(zhǔn)）和藥典對具體劑型的要求，確定出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案,。靜脈注射劑處方中加有抗氧劑,、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增（助）溶劑等,，眼用制劑處方中加有防腐劑等,，應(yīng)對相應(yīng)的輔料進(jìn)行定量研究。
對于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的項(xiàng)目,，首先應(yīng)考慮選用標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢測方法。
2,、若有關(guān)物質(zhì)檢測方法多種并存時,，建議初步對比研究來確定方法。如有雜質(zhì)對照品,，用雜質(zhì)對照品來確認(rèn)方法的可行性,；如沒有雜質(zhì)對照品，可做一強(qiáng)制降解試驗(yàn)（需要特別注意的是降解程度為10%左右,，在此情況下判定物料平衡才有意義）,，來初步判定檢測方法的可行性,。
判定標(biāo)準(zhǔn)：有雜質(zhì)對照品時，系統(tǒng)適用性,、分離度,、有效檢出、精密度及重現(xiàn)性,。
無雜質(zhì)對照品時,，系統(tǒng)適用性、降解雜質(zhì)的有效檢出,、物料平衡,。
3、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建立,。
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證：
具體分為兩個方面：方法的初步驗(yàn)證和系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證,。
1、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的初步驗(yàn)證（在中試之前完成）：
①在配合處方工藝篩選檢驗(yàn)時,，就是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)初步驗(yàn)證的過程,。例如輔料相容性試驗(yàn)、參比制劑與小試產(chǎn)品的對比檢驗(yàn),、小試產(chǎn)品的影響因素試驗(yàn)等,，就可以對方法的可行性進(jìn)行一個初步的判斷。
在這時,，方法學(xué)研究偏重于驗(yàn)證國家標(biāo)準(zhǔn)中的檢測方法和條件是否適用,，重點(diǎn)考察方法的專屬性和準(zhǔn)確度。如方法學(xué)研究結(jié)果顯示方法不適用,，應(yīng)首先分析原因,，通過調(diào)整處方工藝等以使方法適用；
在原因無法確認(rèn)的一些條件下,，才考慮建立新的檢測方法,，但新方法首先要按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究，還需通過比較研究證實(shí)與原方法具有同等的控制程度,。
因此,，原則上不要更換已有的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的色譜條件。當(dāng)分離度達(dá)不到時,，可適當(dāng)調(diào)整流動相的比例,。
討論：在前期的處方篩選中，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并沒有真正建立,，終確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能不一樣,。這種情況下，認(rèn)為處方篩選的數(shù)據(jù)仍然可以放入申報資料中，這和處方篩選的目的并不背離,，同時也反映出質(zhì)量研究的開展過程,。
②出具三批小試樣品的檢驗(yàn)報告書。
2,、系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證：
在初步驗(yàn)證的基礎(chǔ)上,，需對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。方法學(xué)驗(yàn)證所用樣品應(yīng)采用中試產(chǎn)品,。
驗(yàn)證項(xiàng)目（品種及劑型不同檢測項(xiàng)目不同）：
① 性狀,；鑒別(理化鑒別和光譜鑒別)；
② 一般檢查項(xiàng)（按中國藥典制劑通則）,；
③ 微生度檢測（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）,；
④ 溶出度，有些可以和含量一起驗(yàn)證,；
⑤有關(guān)物質(zhì)（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）,；
含量測定（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）、衛(wèi)生學(xué)方法學(xué)驗(yàn)證,。
其中重點(diǎn)是有關(guān)物質(zhì)和含量的方法學(xué)驗(yàn)證,。
3、有關(guān)物質(zhì)驗(yàn)證的內(nèi)容有：
（1）系統(tǒng)適用性：
取樣品,，按照有關(guān)物質(zhì)供試品濃度配制溶液,，進(jìn)樣，記錄圖譜,。理論板數(shù)應(yīng)符合規(guī)定,，分離度應(yīng)大于2.0或符合規(guī)定、拖尾因子應(yīng)0.8-1.2或符合規(guī)定,。
有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可獲得的：配制6份相同濃度的雜質(zhì)溶液進(jìn)行分析,，該雜質(zhì)峰峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于 2.0%，保留時間的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于 1.0%,。另外,，理論板數(shù)應(yīng)符合規(guī)定，分離度應(yīng)大于 2.0或符合規(guī)定,、拖尾因子應(yīng)0.8-1.2或符合規(guī)定,。
（2）專屬性：
空白溶劑干擾試驗(yàn)、空白輔料試驗(yàn),、強(qiáng)制降解試驗(yàn)（高溫,、強(qiáng)光、強(qiáng)氧化,、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿等）、已知雜質(zhì)定位試驗(yàn),、峰純度檢查（二極管陣列檢測,、質(zhì)譜檢測）。
（3）檢測限與定量限：
一般采用信噪比法,。有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可得的,，須用已知雜質(zhì)對照品同時做。信噪比10：1,，為定量限,；信噪比為3：1，為檢測限,。
（4）線性關(guān)系試驗(yàn)：
至少要做五個濃度,，如 60%、80%,、100%,、120%、140%（相對于自身對照濃度）的系列溶液,。取該系列溶液進(jìn)樣,，記錄色譜圖，計算回歸方程,。
若有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可得的,，則取已知雜質(zhì)對照品另作線性關(guān)系試
驗(yàn)，供試品中已知雜質(zhì)峰面積,，應(yīng)在線性范圍內(nèi),。
（5）精密度：
只做重復(fù)性和中間精密度即可。
（6）溶液穩(wěn)定性：
（6）準(zhǔn)確度：
一般以回收率試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證,。無已知雜質(zhì)的,，可不做。有已知雜質(zhì)的,，須做加樣回收試驗(yàn)驗(yàn)證準(zhǔn)確度,。
討論：有關(guān)物質(zhì)的檢測中，要檢測的是雜質(zhì),，而不是原料,。因此，認(rèn)為在有已知雜質(zhì)對照品,，并且在標(biāo)準(zhǔn)中對此雜質(zhì)進(jìn)行了單獨(dú)控制的時候,，方法學(xué)驗(yàn)證的內(nèi)容應(yīng)圍繞著已知雜質(zhì)展開，不可以用原料來代替,。當(dāng)無已知雜質(zhì)對照品時,，才用原料代替,。
在做強(qiáng)制降解試驗(yàn)時，建議同時用空白輔料平行做強(qiáng)制降解試驗(yàn),，特別是含有特殊輔料的,，如防腐劑等在紫外有吸收的輔料。關(guān)于強(qiáng)制降解試驗(yàn),，不僅是方法學(xué)驗(yàn)證的內(nèi)容,，而且是對產(chǎn)品的降解途徑、雜質(zhì)譜及產(chǎn)品穩(wěn)定性判定的過程,。
仿制藥相關(guān)指導(dǎo)原則要求仿制品與原研藥應(yīng)比較雜質(zhì)譜,、雜質(zhì)量及降解途徑。因此,，建議把研試品與原研藥平行進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)（均約10%）,，這樣可以直觀比較兩者的降解途徑是否一致；降解物是否有差異,；檢查方法對兩者的專屬性差別（由于擬定的方法多是原研藥的檢測方法）,。平行對比破壞性試驗(yàn)研究，是評價研制藥和被仿藥質(zhì)量是否相同的重要手段,。
4,、關(guān)于強(qiáng)制降解試驗(yàn)中物料平衡的問題：
①首先，降解強(qiáng)度為10%左右,，不超過10%,。
②有雜質(zhì)對照品時，計算出校正因子,，將校正因子代入計算,。
③做峰純度檢查（二極管陣列檢測），二極管陣列檢測的作用不僅是峰純度檢查,，另外,，還反映出雜質(zhì)及主藥的總體紫外吸收情況?？梢杂嬎阍诓煌ㄩL處的物料平衡情況（按具體品種而定）,。
④計算方法：通過與正常樣的總峰面積對比。具體做法：建議取一定量的樣品溶解,，作為母液,，分別從母液中取一定量進(jìn)行個因素的降解試驗(yàn)，再與此母液做的正常樣進(jìn)行對比,，這樣做出的結(jié)果才可靠,。
出具三批中試樣品檢驗(yàn)報告書。
質(zhì)量對比研究（采用中試產(chǎn)品）：
質(zhì)量對比研究是判斷仿制藥與被仿制藥質(zhì)量 “一致性”或“等同性”的重要方法,，可以全面了解產(chǎn)品的質(zhì)量特征,，為仿制藥注冊標(biāo)準(zhǔn)的建立提供依據(jù),。
1、溶出曲線對比研究：
一般采用在四種溶出介質(zhì)（PH1.2,、PH4.5,、PH6.8.水）中的溶出曲線對比的方法，用f2因子法（f2>50）來比較原研藥和仿制品的曲線相似性,。
注意事項(xiàng)：
①用于比較的兩種制劑含量差值應(yīng)在 5%以內(nèi)。
②計算時所選取的時間點(diǎn)間隔無需相等,，但兩制劑所取時間點(diǎn)必須一致,；且計算時間點(diǎn)應(yīng)不少于 3個；由于該計算結(jié)果有依賴于比較時間點(diǎn)個數(shù)的特性,，故在溶出率 85%（緩釋80%以上）以上的時間點(diǎn)應(yīng)不多于一個,。溶出量應(yīng)按累計溶出量來計算。
③除 0時外,，選取時間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過 20%,，自第二時間點(diǎn)至后時間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過 10%。如超出,，應(yīng)從儀器適用性或樣品均一性的角度考慮予以解決,。
2、雜質(zhì)的對比研究（此項(xiàng)內(nèi)容可與方法學(xué)驗(yàn)證同做）：
對于有關(guān)物質(zhì)檢查,，由于原料藥制備工藝,、制劑處方工藝的不同，仿制藥的雜質(zhì)種類和被仿制藥可能不同,，因此要求進(jìn)行對比研究,，分析仿制藥和被仿制藥中雜質(zhì)的種類和含量情況。
①可通過強(qiáng)制降解試驗(yàn)及影響因素試驗(yàn)的對比研究,，來比較仿制藥與原研藥的雜質(zhì)種類,、降解途徑及雜質(zhì)大小。
②對于復(fù)方制劑來講,，首先應(yīng)對雜質(zhì)進(jìn)行歸屬,。采用方法：分別做單個原料、空白輔料及制劑的強(qiáng)制降解試驗(yàn),。
要求如下：
如果研制產(chǎn)品中雜質(zhì)的含量超出了國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定,，或者研制產(chǎn)品中含有已上市產(chǎn)品中未含有的新雜質(zhì)，則建議首先通過改進(jìn)處方工藝降低雜質(zhì)含量或種類,，使不高于被仿制藥,。
否則需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn),。如果國家標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)檢查或限度,，研制產(chǎn)品的雜質(zhì)含量不能明顯高于已上市的同品種的雜質(zhì)實(shí)測值,，雜質(zhì)種類也不得更多，否則也需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù),，必要時應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn),。
3、檢測方法的對比研究（與方法學(xué)驗(yàn)證同時進(jìn)行）：
如研究發(fā)現(xiàn)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中一些檢測方法不適用于研制產(chǎn)品,，為進(jìn)一步驗(yàn)證是檢測方法存在問題,，還是研制產(chǎn)品自身存在質(zhì)量問題，可以采用被仿制藥進(jìn)行對比研究,。
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定（結(jié)合對比研究結(jié)果,、穩(wěn)定性研究結(jié)果制定）：
1）可在國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，參考國外藥典及參考文獻(xiàn),，增加必要的檢測項(xiàng)目,。
2）檢測方法：如新建方法與國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法相比無明顯優(yōu)點(diǎn)時，因國家藥品標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)過較長時間和多家單位的驗(yàn)證,，建議仍采用國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法,。
3）限度：有多種方法可參考時，限度的制定遵循“就高不就低”的原則,。
4）分別制定貨架期標(biāo)準(zhǔn)及放行標(biāo)準(zhǔn),，即注冊標(biāo)準(zhǔn)和內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，寫入申報資料,。