凍干機(jī)由制冷系統(tǒng),、真空系統(tǒng),、加熱系統(tǒng),、電器儀表控制系統(tǒng)所組成,。主要部件為干燥箱,、凝結(jié)器,、冷凍機(jī)組,、真空泵,、加熱/冷卻裝置等,。冷凍干燥簡(jiǎn)稱凍干，就是將含水物質(zhì),，先凍結(jié)成固態(tài),，而后使其中的水分從固態(tài)升華成氣態(tài)，以除去水分而保存物質(zhì)的方法,。凍干機(jī)起源于19世紀(jì)20年代的真空冷凍干燥技術(shù)經(jīng)歷了幾十年的起伏和徘徊后,，在zui后的20年中取得了長(zhǎng)足進(jìn)展,。進(jìn)入21世紀(jì),，真空凍干技術(shù)憑借其它干燥方法*的優(yōu)點(diǎn),，越來(lái)越受到人們的青睞，除了在醫(yī)藥,、生物制品,、食品、血液制品,、活性物質(zhì)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用外,，其應(yīng)用規(guī)模和領(lǐng)域還在不斷擴(kuò)大中。為此,，真空冷凍干燥必將成為21世紀(jì)的重要應(yīng)用技術(shù),。
1噴瓶現(xiàn)象
噴瓶是影響凍干制劑外觀質(zhì)量的重要因素，噴瓶的原因主要在三個(gè)方面,，藥液中的氣泡,、預(yù)凍、干燥速率,。
制品在分裝過(guò)程中,，當(dāng)灌裝機(jī)溶液分注入瓶中時(shí)，由于液體流速較快,，形成一定量的氣泡存在于瓶?jī)?nèi)液體中,，此時(shí)應(yīng)將裝瓶液體放置一定時(shí)間讓氣泡充分逸出，否則旗袍被凍結(jié)在制品內(nèi)部,，當(dāng)升華過(guò)程抽真空減壓時(shí),，氣體逸出帶有部分制品黏附于瓶壁上,。凍結(jié)過(guò)程預(yù)凍溫度不夠低或保持時(shí)間不夠長(zhǎng)，未能使溶液全部固化,，真空升華干燥時(shí),，溶液的溫度至共晶點(diǎn)時(shí),，溶液和水同時(shí)結(jié)晶析出，液體沸騰,，造成噴瓶,。應(yīng)嚴(yán)格控制預(yù)凍溫度，預(yù)凍溫度比共晶點(diǎn)溫度要低15攝氏度保持2~3h,，就可以保證凍實(shí),。
升溫過(guò)快造成制品上下溫差過(guò)大，下部制品的結(jié)晶不是從固體到氣體升華,，而是從固體,、液體到氣體蒸發(fā)，形成噴瓶,。這樣就造成制品上不均勻,、疏松，呈海綿狀的理想外觀,，下部則呈硬結(jié)和不規(guī)則的空穴,，嚴(yán)重時(shí)可造成產(chǎn)品報(bào)廢,。因此應(yīng)該嚴(yán)格控制升華干燥階段特別是在共晶點(diǎn)附近的升溫速率,，均勻且不宜過(guò)快。
2結(jié)晶
凍干機(jī)在預(yù)先冷卻時(shí)箱內(nèi)有許多水分結(jié)霜于隔板上,，產(chǎn)品進(jìn)箱時(shí),，霜從隔板中掉入產(chǎn)品中結(jié)晶中心，從而使產(chǎn)品結(jié)晶,。產(chǎn)品預(yù)先加塞或加蓋,，或者產(chǎn)品進(jìn)箱后再開(kāi)機(jī)預(yù)凍。zui近可能在研究全自動(dòng)凍干機(jī),，實(shí)現(xiàn)凍干后自動(dòng)壓塞,，同時(shí)期待著此設(shè)備能夠解決不提前半壓塞，解決結(jié)晶問(wèn)題,。
3掉底
掉底發(fā)生在預(yù)凍抽空階段,，一般是未凍實(shí)的液體于真空下快速蒸發(fā)，沸騰放熱時(shí)發(fā)生,。放熱時(shí)產(chǎn)品本身溫度急降,，達(dá)到共晶點(diǎn)溫度，于瓶底接觸的擱板層并沒(méi)有以上蒸發(fā)冷凍特性,，玻瓶承*短時(shí)間的如此大的溫度,。所以預(yù)凍階段要凍實(shí)。
4破瓶
玻璃瓶在均勻受熱或受冷在一定溫度下是不破碎的,，但在不同部位施加不同溫度形成一定溫差,，就會(huì)破碎,。所以要縮小玻瓶各部分的溫差，在凍干曲線上體現(xiàn)的是縮小隔板溫度曲線和樣品溫度曲線之間的溫度線差異,。要控制樣品溫度和隔板溫度的溫差小于20℃,，既縮短了凍干周期，也解決了破瓶和脫底現(xiàn)象,。當(dāng)然破瓶也和瓶子質(zhì)量還有凍干機(jī)性能有關(guān),。
5產(chǎn)品上升
與真空度有關(guān)，升華過(guò)程中,，泵組真空度很大時(shí),，突然大開(kāi)大蝶閥，箱內(nèi)真空度會(huì)大幅上升,，從而導(dǎo)致產(chǎn)品上升,，在操作過(guò)程中先慢慢打開(kāi)大蝶閥，再開(kāi)羅茨泵,。
6分層
在升華過(guò)程中,，停機(jī)10min以上或干燥箱漏氣會(huì)導(dǎo)致分層，產(chǎn)品進(jìn)箱時(shí)減檢查密封條有沒(méi)有老化,，在四周涂上真空脂,。停電或斷電后應(yīng)立即關(guān)閉真空閥碟，讓產(chǎn)品處于真空狀態(tài),。
7產(chǎn)品外觀
產(chǎn)品外觀良好表現(xiàn)在顏色均勻,、孔隙致密、保持凍干前體積,、性狀基本不變,、形成海綿狀塊狀結(jié)構(gòu)。有時(shí)產(chǎn)品出箱前質(zhì)量看上去很好,，出箱不久就萎縮了,，或出現(xiàn)空洞、碎塊,。主要因?yàn)楫a(chǎn)品干燥不*,，還殘存冰晶、出箱后產(chǎn)品的溫度壓力均處于共熔點(diǎn)以上,，冰融化成水,，水被周?chē)囊迅晌镔|(zhì)吸收，產(chǎn)生空洞萎縮現(xiàn)象,。干燥不*就是干燥時(shí)間不夠長(zhǎng)或溫度太低,，或兩者都有；要不然就是凍結(jié)速率太快、晶粒太細(xì),，使升華速率變慢,；或者凍結(jié)不*；或凍干后成品密封不好吸收了空氣中的水分而發(fā)生萎縮,，可采用充氮?dú)夥椒ā?/span>
產(chǎn)品出箱時(shí)是間隙很大的骨架結(jié)構(gòu),，甚至是絨毛狀結(jié)構(gòu)，出箱后絨毛狀結(jié)構(gòu)物質(zhì)很快消散,。原因是產(chǎn)品配方中所含的固體物質(zhì)少,，凍結(jié)時(shí)自由水結(jié)成冰，所占體積大,，升華后形成的空隙也很大,，可有用的成分在升華時(shí)隨水蒸氣一起分散，形成毛絨狀物質(zhì),，一遇空氣會(huì)吸水蒸氣而消失,，應(yīng)加入適量填充劑來(lái)解決。
產(chǎn)品出箱時(shí),，出現(xiàn)泡坑,、干縮、塌陷,、空洞等缺陷,。原因是凍結(jié)溫度過(guò)高，或時(shí)間太短,，產(chǎn)品為*凍結(jié),；或干燥階段溫度過(guò)高,，壓力過(guò)大,。使部分產(chǎn)品融化所致。在尚未凍牢就抽真空升華,，外部壓力迅速降低引起鼓泡,；熔化了的產(chǎn)品產(chǎn)生蒸汽濃縮，就會(huì)萎縮,；部分未干產(chǎn)品加熱劇烈而熔化,，將會(huì)使已干物體熔化而成空洞塌陷。因此一定要凍實(shí),，升華不能超過(guò)產(chǎn)品的共晶點(diǎn)溫度和崩解溫度,。產(chǎn)品在深度方向上顏色和孔隙不均勻，由于分裝后擱置時(shí)間過(guò)長(zhǎng),，溶液中部分物質(zhì)析出或不能溶解成分發(fā)生沉淀,。
產(chǎn)品外觀的影響因素還包括溶液濃度、放氣速度。溶液濃度一般控制在10~15%之間,，小于5%的要加賦形劑,，濃度太高的話應(yīng)控制厚度，一般在10~15mm,。若溶液濃度大于30%但是,，則制品易出現(xiàn)萎縮、塌陷,、不飽滿的情況,。另外，干燥時(shí)凍結(jié)的表面zui先脫水形成結(jié)構(gòu)致密的干燥外殼,，下面升華的水蒸氣從已干燥表層的分子之間的間隙逸出,。這時(shí)如果溶液濃度太高，分子之間的間隙小,、通氣性差,，水蒸氣穿過(guò)阻力較大，大量水分子來(lái)不及逸出,，在干燥層停滯時(shí)間長(zhǎng),，使部分已干燥藥物逐漸潮解，會(huì)使制品體積收縮,，外形不飽滿或塌陷,。如果藥液重量濃度低于4%，在抽真空時(shí),，藥物會(huì)隨水蒸氣一起飛散,；或在干燥后變成絨毛狀的松散結(jié)構(gòu)，在解除真空后,，這種結(jié)構(gòu)的物質(zhì)會(huì)消散,，使制品成空洞狀。還有一種情況是藥液濃度太低,，使制品疏松易引濕,，同時(shí)由于比表面積過(guò)大，使制品容易萎縮,，干燥的成品機(jī)械強(qiáng)度過(guò)低,，一經(jīng)振動(dòng)即分散成粉末而粘附于瓶壁。在凍干工藝方面,，如果藥液厚度大于20mm,，干燥時(shí)間延長(zhǎng)，也會(huì)造成產(chǎn)品外觀不合格,。另外,，在開(kāi)始凍結(jié)時(shí)降溫速度快,，使制品形成細(xì)結(jié)晶，密度大,，升華受到阻力較大,，水分不易蒸發(fā)掉，制品會(huì)逐漸潮解致使體積收縮而造成外形不飽滿或形成團(tuán)狀,。如果凍結(jié)速度過(guò)慢,，冰晶成長(zhǎng)時(shí)間較長(zhǎng)，則易發(fā)生濃縮,，致使藥物與溶劑分離,、成品結(jié)構(gòu)不均勻。措施：合理設(shè)計(jì)凍干溶液的配方,。一般重量濃度在4%~25%之間為宜,，*濃度在10%~15%。若濃度低于4%,，可適當(dāng)添加賦形劑(如甘露醇,、右旋糖酐、乳糖等),。若濃度較高時(shí),，則必須控制凍干制品厚度，或降低濃度,，改用大的容器灌裝藥液,。凍干過(guò)程中降溫速度應(yīng)控制在每小時(shí)降低5℃~6℃。在一期升華干燥階段,，制品溫度應(yīng)低于共熔點(diǎn),，升溫不宜快，控制在每小時(shí)5℃左右,。如果加熱過(guò)快,，在制品有大量水分時(shí)，溫度超過(guò)其共熔點(diǎn),，就會(huì)導(dǎo)致制品溶化,，外觀出現(xiàn)缺陷,。在二期升華階段,，雖然此時(shí)制品中含水量已較低，升溫速度可以適當(dāng)提高,，但要將溫度控制在安全溫度以下,，否則會(huì)有結(jié)塊。另外,，制品包裝的氣密性不好,，在有效期內(nèi)也會(huì)出現(xiàn)外觀不合格甚至內(nèi)在質(zhì)量不合格。
8水分（含水率）
含水率在上面水分控制中提到，這里就不再說(shuō)明,。
9其他問(wèn)題
有時(shí)我們的產(chǎn)品在凍后還會(huì)發(fā)生回溶,、澄明度不好、生物物質(zhì)失活,、含量不均勻或偏低,、復(fù)溶不溶性微粒不合格等。
復(fù)溶不溶性微粒不合格有丁基膠塞有靜電吸附作用,，清洗未能清洗表面顆粒,；或壓塞產(chǎn)生微粒等，要選擇光滑的膠塞,，減輕靜電吸附作用,。
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