一,、凍干制劑并不難
凍干機(jī)體積碩大，動輒充棟盈屋,。龐然如斯,，總不免讓人產(chǎn)生難以駕馭的錯(cuò)覺。
其實(shí),，從凍干機(jī)理來看,，凍干機(jī)無非就是一種兩臺大冰箱加一個(gè)真空泵的結(jié)構(gòu)。其中一個(gè)冰箱首先負(fù)責(zé)把藥品凍成冰塊,，然后開動真空泵營造一種低真空的環(huán)境,。在此減壓環(huán)境下，物體的沸點(diǎn),、熔點(diǎn)等熱常數(shù)都相應(yīng)降低,，因而,，箱內(nèi)的藥品輕微受熱后即能在低溫條件下從固體升華為氣體,。這些氣體隨即流向另外一個(gè)大冰箱,，被捕捉下來重新凝結(jié)成冰塊。當(dāng)藥品的水分*抽干以后,，便完成了一個(gè)凍干過程,。
凍干操作中為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)當(dāng)數(shù)對制品共熔點(diǎn)（或共晶點(diǎn)）溫度的把握。如果能夠在制品溫度上升到共熔點(diǎn)之前把大部分的水分抽去,，那么成功也就為期不遠(yuǎn)了,。所謂共熔點(diǎn)，就是溶液全部凝結(jié)的溫度,。
常用的共晶點(diǎn)測量儀器主要是基于相變過程中電阻率突變的原理來制作的,。但不少品種對共熔點(diǎn)（或共晶點(diǎn)）溫度的要求并不需要過于，一般來說,，我們可以在預(yù)凍階段通過視窗來觀察制品性狀的變化來獲得,。當(dāng)制品開始結(jié)冰的時(shí)候，浸入制品中的電熱偶所探測到的溫度會突然回升,，這是因?yàn)榻Y(jié)冰過程的放熱現(xiàn)象所造成的,。這時(shí)候，我們錄得的溫度就大致接近于共熔點(diǎn)（或共晶點(diǎn)）溫度,。
在共熔點(diǎn)（或共晶點(diǎn)）之前抽去90%以上的水分的過程在專業(yè)術(shù)語上稱為一次干燥期,。判斷一次干燥結(jié)束的時(shí)間也是比較重要的。過早或過晚判斷,，都會造成凍感,、干品質(zhì)的降低或能量和時(shí)間的消耗。
直觀的方法,，是根據(jù)制品的形狀來判斷,。一次干燥后期，大部分水分被抽去,。就好象隨著洪水退去,，墻面的水線不斷下降一樣，我們可以觀測到制品上面也有一條水線不斷下降,，直至消失,。水線消失，也就意味著一次干燥即將結(jié)束了,。第二種方法,，可以根據(jù)箱內(nèi)壓力的變化趨勢來加以判斷，當(dāng)大部分被抽去以后,，箱內(nèi)的壓力將不斷下降,，直至呈現(xiàn)線形。第三種方法，可以根據(jù)制品溫度的變化來判斷,。當(dāng)大部分被抽去以后,，我們會發(fā)現(xiàn)，制品的溫度與擱板的溫度會越來越接近,。
為了縮短干燥時(shí)間,，除了可在預(yù)凍階段的晶形做文章以外，還可以在升華階段適當(dāng)?shù)負(fù)饺霘怏w,，使真空值在一定范圍內(nèi)波動（一般不宜超過30Pa）,。這種辦法使熱傳遞方式不再是靠熱傳導(dǎo)來主打，還增強(qiáng)了熱對流的方式,，加快了水分解析的速度,，每每奏效。
二,、預(yù)凍速率
我服膺于這樣一種說法,，即，預(yù)凍過程在很大程度上決定了干燥過程的快慢和凍干產(chǎn)品的質(zhì)量,。
通常介紹凍干理論的書籍都會提到,，降溫速率越大，溶液的過冷度和過飽和度愈大,，臨界結(jié)晶的粒度則愈小,，成核速度越快，容易形成顆粒較多尺寸較小的細(xì)晶,。因而冰晶升華后,，物料內(nèi)形成的孔隙尺寸較小，干燥速率低,，但干后復(fù)水性好,；相反，慢速凍結(jié)容易形成大顆粒的冰晶,冰晶升華后形成的水氣逸出通道尺寸較大,，有利于提高干燥速率,，但干后復(fù)水性差。
這樣說當(dāng)然沒有錯(cuò),，可是不要忘記,，這種理論是在受熱均勻的前提下得出來的，然而我們廠里的醫(yī)藥凍干機(jī)所提供的凍干條件卻沒有這么理想,，所謂快凍慢凍,，可不是導(dǎo)熱油降溫快慢一句話可以了得的。相對而言,，我還是比較贊成醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)論壇丁香園戰(zhàn)友tinybayonet的提法,。他把快凍慢凍分為以下幾類：1、板溫降得較快，且板溫比品溫低很多,，則制品底部先凍結(jié)產(chǎn)生結(jié)晶,，但上部液體仍較熱，所以不至于瞬間全部結(jié)晶,，結(jié)晶會緩慢生長，就得到了慢凍的效果,。2,、板溫降得較慢，板溫與品溫相差不大,，則制品整體均勻降溫,，并形成過冷，當(dāng)能量積累足夠時(shí),，瞬間全部結(jié)晶,，得到了快凍的效果。3,、板溫降得很慢,，并在低于共熔點(diǎn)的適宜溫度保持（或緩慢降溫），則制品形成較小的過冷度,，液體中先出現(xiàn)少量結(jié)晶,，繼續(xù)降溫結(jié)晶生長，得到大結(jié)晶,，這即是真正的慢凍,。4、制品浸入超低溫環(huán)境（如液氮）,，整體瞬間結(jié)晶,，形成極細(xì)小的晶體（或處于無定形態(tài)），這即是真正的快凍,。對于tinybayonet提到的這幾種現(xiàn)象,，我都在試驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)過，因此,，我還是比較贊成這種劃分方法的,。
更何況，企業(yè)大多數(shù)情況下還是采用瓶凍的凍干方法的,，瓶凍的受熱不均勻現(xiàn)象就更明顯了,。根據(jù)對瓶裝制品擱板預(yù)凍過程的研究，樣品初溫越高,，樣料液上下部分的溫度梯度越大,，冰晶生長速度越慢。溶液若慢速降溫，則形成冰晶比較粗大,，冰界面由下向上推進(jìn)的速度慢,，溶液中溶質(zhì)遷移時(shí)間充足，溶液表面凍結(jié)層溶質(zhì)積聚也就多,。因而導(dǎo)致上表層的溶質(zhì)往往較多,，密度較高，而下底層密度較小,，結(jié)構(gòu)疏松,。同時(shí)，在不同的預(yù)凍溫度下凍結(jié)的樣品,，干燥后支架孔徑人小有明顯差異,。預(yù)凍溫度愈低，支架孔隙直徑愈小,。這種分層現(xiàn)象,，在骨架差的制品上體現(xiàn)得為明顯，或者底部萎縮,，或者中間斷層,，或者頂部突起，或者頂部脫落一層硬殼,，不一而足,。
為了瓶凍分層的現(xiàn)象，在實(shí)踐中,，有人提倡使用三步法,，即將樣品從室溫先冷卻至樣品的初始凍結(jié)溫度；停止降溫過程,，使樣品內(nèi)溫度自動平衡,，消除其內(nèi)的溫度梯度；然后再迅速降溫,，由于此時(shí)樣品整體溫度離結(jié)晶溫度較近,，且樣品在凍結(jié)過程中，樣品溫度下降較慢,，故樣品在凍結(jié)過程中溫度梯度會相對較小,，冰晶生長速度必相對較快。如此,，便提高了預(yù)凍速率,，解決了溶質(zhì)聚集在上層的問題。不過,，并不是所有的品種使用了三步法后都能取得明顯效果的,。
三,、溶媒結(jié)晶品和凍干品的優(yōu)劣
商務(wù)部有位同事曾經(jīng)問我，溶媒結(jié)晶品和凍干品,，孰優(yōu)孰劣,？我當(dāng)時(shí)都不知道如何回答。在我看來,，很難一言以蔽之,。
理論上，凍干品中的活性成分以結(jié)晶態(tài)或無定形態(tài)（非晶態(tài)）的形式存在,。一般對于抗生素來講,，以晶態(tài)存在時(shí)，具有更高的穩(wěn)定性,。在儲存過程中，無定形態(tài)總有向晶態(tài)轉(zhuǎn)變的趨勢,。因此,，我只能說在許多情況下溶媒結(jié)晶的抗生素類穩(wěn)定性可能要好一些。不過,，這種差別有時(shí)候不是特別大,，而且溶媒結(jié)晶品的價(jià)格可能數(shù)倍凍干品，兩相權(quán)衡,，有些人還是會選擇凍干品的,。
只是，我有一點(diǎn)困惑,。理論上,，晶態(tài)結(jié)構(gòu)的溶解性要比無定形態(tài)差，可是有人研究發(fā)現(xiàn),，對于某些抗生素藥物,，溶媒結(jié)晶品的溶解性優(yōu)于凍干品。關(guān)于這種現(xiàn)象,，我一時(shí)間找不到理論支持,，甚為困惑。
至于生物類制品就不一定歡迎結(jié)晶態(tài)了,，因?yàn)閮鼋Y(jié)過程中冰晶的生長會對組織和結(jié)構(gòu)造成損壞,。順便提一下，非晶態(tài)材料主要有金屬,、無機(jī)物和有機(jī)物三類,。玻璃態(tài)原來專指硅酸鹽類的無定形態(tài)，可是后來泛而用之,，所有的無定形態(tài)（非晶態(tài)）也稱為玻璃態(tài)了,。
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