為更好地應(yīng)用“非無(wú)菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計(jì)數(shù)法” (通則1105),、品微生物限度檢查：控制菌檢查法” (通則1106)及“非無(wú)菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)“ (通則1107),特制訂本指導(dǎo)原則。

        非無(wú)菌藥品中污染的某些微生物可能導(dǎo)致藥物活性降低,，甚至使藥品喪失療效,，從商對(duì)患者健康造成潛在的危害。因此,，在藥品生產(chǎn),、貯藏和流通各個(gè)環(huán)節(jié)中，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)嚴(yán)格遵循GMP的指導(dǎo)原則,，以降低產(chǎn)品受微生物污染程度,。非無(wú)菌產(chǎn)品微生物計(jì)數(shù)法、控制菌檢查法及藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn),，可用于判斷非無(wú)菌制劑及原料,、輔料等是否符合藥典的規(guī) 定也可用于指導(dǎo)制劑、原料,、輔料等微生物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定及指導(dǎo)生產(chǎn)過(guò)程中間產(chǎn)品微生物 質(zhì)量的監(jiān)控,。本指導(dǎo)原則將對(duì)慣生物限度檢查方法和標(biāo)準(zhǔn)中的特定內(nèi)容及應(yīng)用做進(jìn)一步的說(shuō)明。

       (1)非無(wú)菌產(chǎn)品微生物限度檢查過(guò)程中,，如使用表面活性劑,、滅活劑及中和劑，在確定其能否適用于所檢樣品及其用量時(shí),，除應(yīng)證明該試劑對(duì)所檢樣品的處理有效外,，還須確認(rèn)該試劑不影響樣品中可能污染的微生物的檢出(即無(wú)毒性), 因此無(wú)毒性確認(rèn)試驗(yàn)的菌株不能僅局限于驗(yàn)證試驗(yàn)菌株，而應(yīng)當(dāng)包括產(chǎn)品中可能污染的微生物,。

       (2)供試液制備方法,、抑菌成分的消除方法，及需氧菌總數(shù),、霉菌和酵母菌總數(shù)計(jì)數(shù)方法應(yīng)盡量選擇微生物計(jì)數(shù)方法中操作簡(jiǎn)便,、快速的方法， 同時(shí),，所選用的方法應(yīng)避免損傷供試品中污染的微生物,。對(duì)于抑菌作用較強(qiáng)的供試品,，在供試品溶液性狀允許的情況下，應(yīng)盡量選用薄膜過(guò)濾法進(jìn)行試驗(yàn),。

      (3)對(duì)照培養(yǎng)基系指按培養(yǎng)基處方特別制備,、質(zhì)量?jī)?yōu)良的培養(yǎng)基，用于培養(yǎng)基適用性檢查,，以保證藥品微生物檢驗(yàn)用培養(yǎng)基的質(zhì)量,。對(duì)照培養(yǎng)基由中國(guó)食品藥品檢定研究院研制及分發(fā)。

        (4)進(jìn)行微生物計(jì)數(shù)方法適用性試驗(yàn)時(shí),，若因沒(méi)有適宜的方法消除供試品中的抑菌作用而導(dǎo)致微生物回收的失敗,，應(yīng)采用能使微生物生長(zhǎng)的更高稀釋級(jí)供試液進(jìn)行方法適用性試驗(yàn)。此時(shí)更高稀釋級(jí)供試液的確認(rèn)要從低稀釋級(jí)往高稀釋級(jí)地進(jìn)行,，高稀釋級(jí)供試液的選擇根據(jù)供試品應(yīng)符合的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)和菌數(shù)報(bào)告規(guī)則而確定,，如供試品應(yīng)符合的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)是1g需氧菌總數(shù)不得過(guò)103cfu,那么高稀釋級(jí)是1: 10.

        若采用允許的高稀釋級(jí)供試液進(jìn)行方法適用性試驗(yàn)，還存在1株或多株試驗(yàn)菌的回收率達(dá)不到要求,，那么應(yīng)選擇回收情況接近要求的方法進(jìn)行供試品的檢測(cè),。如某種產(chǎn)品對(duì)某試驗(yàn)菌有較強(qiáng)的抑菌性能，采用薄膜過(guò)濾法的回收率為40%,而采用培養(yǎng)基稀釋法的回收,，率為30%,那么應(yīng)選擇薄膜過(guò)濾法進(jìn)行該供試品的檢測(cè),。在此情況下，生產(chǎn)單位或研制單位應(yīng)根據(jù)原輔料的微生物質(zhì)量,、生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品特性進(jìn)行產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,， 以保證檢驗(yàn)方法的可靠性，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量,。

       (5)控制菌檢查法沒(méi)有規(guī)定進(jìn)一步確證疑似致病菌的方法,。若供試品檢出疑似致病菌。確證的方法應(yīng)選擇已被認(rèn)可的菌種鑒定方法,，如細(xì)菌鑒定一般依據(jù)《伯杰系統(tǒng)細(xì)菌學(xué)手冊(cè)》。

        (6)藥品微生物檢查過(guò)程中,，如果藥典的微生物計(jì)數(shù)方法不能對(duì)微生物在規(guī)定限度標(biāo)準(zhǔn)的水平上進(jìn)行有效地計(jì)數(shù),，那么應(yīng)選擇經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的且檢測(cè)限盡可能接近其微生物限度標(biāo)準(zhǔn)的方法對(duì)樣品進(jìn)行檢測(cè)。

       (7)用于手術(shù),、燒傷及嚴(yán)重創(chuàng)傷的局部給藥制劑應(yīng)符合無(wú)菌檢查法要求,。用于創(chuàng)傷程度難以判斷的局部給藥制劑，若沒(méi)有證據(jù)證明藥品不存在安全性風(fēng)險(xiǎn),，則應(yīng)符合無(wú)菌檢查法要求,。

       (8)藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)中，藥用原料,、輔料及中藥提取物僅規(guī)定檢查需氧菌總數(shù),、拿菌和酵母菌總數(shù),。因此，在制定其微生物限度標(biāo)準(zhǔn)時(shí),，應(yīng)根據(jù)原輔料的微生物污染特性,、用途、相應(yīng)制劑的生產(chǎn)工藝及特性等因素制定,，此外還需控制具有潛在危害的致病菌,。

        (9)對(duì)于《中國(guó)藥典》 (2015年版)制劑通則項(xiàng)下有微生物限度要求的制劑，微生物限度為必檢項(xiàng)目,；對(duì)于只有原則性要求的制劑(如部分化學(xué)藥品的丸劑,、口服片劑、膠囊劑,、顆杜劑),應(yīng)對(duì)其被微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估,。在保證產(chǎn)品對(duì)患者安全的前提下，通過(guò)回顧性驗(yàn)證或在線驗(yàn)證積累的微生物污染數(shù)據(jù)表明每批均符合微生物限度標(biāo)準(zhǔn)的要求,，那么可不進(jìn)行批批檢驗(yàn),，但必須保證每批終產(chǎn)品均符合微生物限度規(guī)定。上述固體制劑因制劑本身及工藝的原因?qū)е庐a(chǎn)品易受微生物污染,，應(yīng)在品種項(xiàng)下列出微生物限度檢查項(xiàng)及微生物限度標(biāo)準(zhǔn),。

        (10)制訂藥品的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，除了依據(jù)“非無(wú)菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)(通則1107) "外,，還應(yīng)綜合考慮原料來(lái)源,、性質(zhì)、生產(chǎn)工藝條件,、給藥途徑及微生物污染對(duì)患者的潛在危險(xiǎn)等因素,，提出合理安全的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)，如特殊品種以小包裝單位規(guī)定限度標(biāo)準(zhǔn),。必要時(shí),，某些藥品為保證其療效、穩(wěn)定性及避免對(duì)患者的潛在危害,，應(yīng)制定更嚴(yán)格的微生物限度標(biāo)準(zhǔn),，并在品種項(xiàng)下規(guī)定。