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利用連續(xù)流反應(yīng)器快速,、地進行環(huán)加成反應(yīng)
利用連續(xù)流反應(yīng)器快速,、地進行環(huán)加成反應(yīng)
一直以來,，科學(xué)界一直在尋找可以替代石化原料的可再生資源,，而生物基原材料因為其*的優(yōu)勢而飽受青睞,。其中由萜烯而來的天然植物源原料月桂烯，是一種無色油狀的天然無環(huán)單萜,，工業(yè)上用于制造調(diào)味料和香精,。這種原料不僅在香料工業(yè)中有著廣泛的應(yīng)用，而且在制藥和化學(xué)工業(yè)中也有著廣泛的用途,，尤其是月桂烯末端的二烯部分允許其與合適的親二烯試劑發(fā)生狄爾斯-阿爾德反應(yīng),，生成的狄爾斯-阿爾德加合物產(chǎn)品可以用作香水工業(yè)中的香體劑、溶劑或表面活性劑等,，工業(yè)應(yīng)用價值,。
目前使用月桂烯和親二烯試劑反應(yīng)生產(chǎn)狄爾斯-阿爾德加合物產(chǎn)品的反應(yīng)均為傳統(tǒng)的間歇釜式反應(yīng)，反應(yīng)時間長,，產(chǎn)率低,，溫度控制不，產(chǎn)品質(zhì)量無法保證。緊湊型連續(xù)流動反應(yīng)器因其可以大大加快反應(yīng)進程并強化傳質(zhì)傳熱,，保證反應(yīng)的穩(wěn)定,，已經(jīng)有逐步取代傳統(tǒng)間歇攪拌工藝方法的趨勢。澳大利亞聯(lián)邦科學(xué)與工業(yè)研究組織的Christian H. Hornung等教授利用連續(xù)流反應(yīng)器Vapourtec R2/R4（管式）以及Chemtrix Plantrix MR260（板式碳化硅連續(xù)流反應(yīng)器）實現(xiàn)了狄爾斯-阿爾德加合物產(chǎn)品的放大連續(xù)化生產(chǎn),，相比于傳統(tǒng)的間歇釜式工藝,，在擴大產(chǎn)量的同時保證了產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性,，相關(guān)成果喜人,，并于2017年發(fā)表在《Journal of Organic Chemistry》雜志上（Hornung C H , álvarez-Diéguez Miguel á, Kohl T M , et al. Diels–Alder reactions of myrcene using intensified continuous-flow reactors[J]. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2017, 13:120-126.）。
狄爾斯-阿爾德反應(yīng)路徑如下Scheme 1所示：共軛二烯月桂烯（1）與一系列的二烯親合物2反應(yīng),，形成了狄爾斯-阿爾德加合物3,。
作者首先在100-140℃的間歇微波反應(yīng)器系統(tǒng)中對Scheme 1中所示的不同親二烯試劑進行了小量的間歇工藝實驗。結(jié)果如表1所示,，發(fā)現(xiàn)順丁烯二酸酐（2a）是具有反應(yīng)活性的親二烯體,，在100℃下完成反應(yīng)只要幾分鐘。其它活化的親二烯體如丙烯酸（2b）和丙烯酸乙酯（2f）在1-5小時后才達到超過90%的轉(zhuǎn)化率,，而馬來酸2d和2e在140℃下需要10小時才能到達幾乎*轉(zhuǎn)化,。反應(yīng)慢的是含有丙烯酸2g的PEG和衣康酸（2c）。
表1
作者選擇了親二烯體中的丙烯酸（2b）進行進一步的研究：隨著時間的推移,，對樣品進行分析,，以建立這些反應(yīng)的動力學(xué)特征。表2給出了該系統(tǒng)在不同工藝條件和不同溶劑下的實驗結(jié)果,。圖1顯示了表2中反應(yīng)的動力學(xué)特性,。
表2
圖1
可見，所有反應(yīng)都遵循預(yù)期的趨勢,，隨著反應(yīng)時間的增加,，逐漸接近*轉(zhuǎn)化。而用乙酸乙酯和甲苯作溶劑在40-60分鐘后均能產(chǎn)生相似的快速動力學(xué)數(shù)據(jù),，轉(zhuǎn)化率約為95%,，但甲苯因其較高的沸點而更受到青睞。圖1b顯示了溫度和起始物料配比的影響,，這些實驗結(jié)果也顯示出預(yù)期的趨勢,。實驗計算出的反應(yīng)速率常數(shù)k值如表2所示，與文獻值相比在預(yù)期范圍內(nèi),。
完成小尺度（反應(yīng)體積2mL）間歇條件下的優(yōu)化后,，作者在緊湊型連續(xù)化Vapourtec R2/R4管式流動反應(yīng)器（反應(yīng)體積20mL）和Chemtrix Plantrix MR260板式連續(xù)流反應(yīng)器（反應(yīng)體積200mL）中放大，結(jié)果如表3所示,。
表3
管式流動反應(yīng)器放大10倍和板式流動反應(yīng)器放大100倍的轉(zhuǎn)化率與間歇工藝實驗的轉(zhuǎn)化率相似,，甚至略高（見圖2）。兩個連續(xù)反應(yīng)器在穩(wěn)態(tài)條件下產(chǎn)生了高質(zhì)量的產(chǎn)品。在整個實驗過程中,，平板式流動反應(yīng)器內(nèi)的反應(yīng)曲線通過在反應(yīng)器出口取樣來量化,，發(fā)現(xiàn)這些剖面非常均勻，前緣和尾緣較陡,，穩(wěn)態(tài)區(qū)域較平,，說明反應(yīng)器內(nèi)停留時間分布較窄，接近平推流,。
圖2
當使用金屬反應(yīng)器時,，作者觀察到在反應(yīng)開始的幾分鐘后，由于反應(yīng)器入口部分的污垢導(dǎo)致了反應(yīng)器內(nèi)的壓力增加,，并終導(dǎo)致管道在這一點上*堵塞,。但這種現(xiàn)象只發(fā)生在不銹鋼反應(yīng)器中，并沒有發(fā)生在Vapourtec R-系列流動反應(yīng)器的PFA管中,，也沒有發(fā)生在Chemtrix板式流動反應(yīng)器的碳化硅模塊中,。作者猜測是因為不銹鋼反應(yīng)器管壁上可能發(fā)生了月桂烯（1）和丙烯酸（2b）的金屬催化聚合副反應(yīng)，但這種副反應(yīng)的機制尚不清楚,，也無法得到證實,。
作者用13C NMR計算了140~160℃之間的連續(xù)流動反應(yīng)條件下，3-3和3-4兩種異構(gòu)體（見圖2）的近似比（見表3）,。3-取代羧酸（3-3）的狄爾斯-阿爾德加合物總是大于4-取代羧酸（3-4）的加合物,，3-3/3-4的平均比率為 7:3（3-取代加合物含量在68%-71%之間）。
對于表3的3.9,，溶劑去除后的半結(jié)晶產(chǎn)物收率為94%,。在160℃下運行板式反應(yīng)器（表3，3.9）,，生產(chǎn)能力達到116.3g/h,，相當于1.11 kg/L·h的時空產(chǎn)量。在平板流動反應(yīng)器的放大過程中,，作者還使用了加套攪拌槽反應(yīng)器在間歇工藝下將該過程放大到6L,，反應(yīng)在100℃下進行了大約10個小時才達到完成，而在160℃的連續(xù)流中只要30分鐘,。
對月桂烯（1）和丙烯酸（2b）的狄爾斯-阿爾德加合物的表面活性劑性能進行了初步實驗,。結(jié)果表明，與無狄爾斯-阿爾德加合劑的對照組的幾秒鐘或幾分鐘相比,，該產(chǎn)品可以穩(wěn)定乳劑數(shù)小時,。
實驗結(jié)論：
- 作者采用Vapourtec R2/R4（管式）連續(xù)流反應(yīng)器和Chemtrix 的Plantrix MR260連續(xù)流反應(yīng)器（板式），成功實現(xiàn)了以月桂烯（1）與丙烯酸（2b）為原料的狄爾斯-阿爾德反應(yīng)加合物產(chǎn)品的放大連續(xù)化生產(chǎn),，在105mL的流動反應(yīng)器內(nèi),，終產(chǎn)品的產(chǎn)率擴大到每天2.79 kg,，相比于傳統(tǒng)的間歇釜式工藝，此連續(xù)流工藝在擴大產(chǎn)量的同時保證了產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性,；
- 管式和板式流動反應(yīng)器內(nèi)的流動通道尺寸小,，保證了傳熱傳質(zhì)的，反應(yīng)可以在近乎等溫的條件下進行（即在反應(yīng)器的整體反應(yīng)體積中,，與設(shè)定溫度的偏差可以忽略不計）,。這使得反應(yīng)剖面比間歇攪拌槽中更加均勻，反應(yīng)時間比傳統(tǒng)的間歇操作要短得多,。
- 作者所使用的兩款緊湊型連續(xù)流動反應(yīng)器Vapourtec R2/R4（管式）和Chemtrix連續(xù)流反應(yīng)器Plantrix MR260（板式）均為已經(jīng)成熟商業(yè)化的反應(yīng)器,，具備很好的規(guī)范性和通用性。狄爾斯-阿爾德反應(yīng)加合物相關(guān)產(chǎn)品的生產(chǎn)技術(shù)以及市場應(yīng)用的前景十分廣闊,。
參考文獻：
doi:10.3762/bjoc.13.15
Hornung C H , álvarez-Diéguez Miguel á, Kohl T M , et al. Diels–Alder reactions of myrcene using intensified continuous-flow reactors[J]. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2017, 13:120-126.
公司簡介：
深圳市一正科技有限公司,，作為荷蘭Chemtrix公司（微通道反應(yīng)器）、英國AM公司（連續(xù)攪拌多級反應(yīng)器,、催化加氫系統(tǒng)）、英國NiTech公司（連續(xù)結(jié)晶儀,、連續(xù)合成儀）在中國區(qū)的代理商和技術(shù)服務(wù)商,，為廣大高校和企業(yè)提供連續(xù)合成、在線萃取,、連續(xù)結(jié)晶,、在線過濾干燥、在線分析等整套連續(xù)工藝解決方案,。
公司與復(fù)旦大學(xué),、南京大學(xué)、中山大學(xué),、華東理工大學(xué),、南京工業(yè)大學(xué)、浙江工業(yè)大學(xué),、河北工業(yè)大學(xué)等高校研究機構(gòu)合作成立微通道連續(xù)流化學(xué)聯(lián)合實驗室,，致力于推動連續(xù)流工藝在有機合成、精細化工,、制藥行業(yè),、能源材料、食品飲料等領(lǐng)域的應(yīng)用,，合作實驗室可以為客戶的傳統(tǒng)間歇釜式工藝在連續(xù)流工藝上的轉(zhuǎn)變提供工藝驗證,、連續(xù)流工藝開發(fā)工作，促進制藥及精細化工企業(yè)由傳統(tǒng)間歇工藝向綠色,、安全,、快速,、經(jīng)濟的連續(xù)工藝轉(zhuǎn)變。
公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺州,、江蘇南京合作組建了連續(xù)流微通道工業(yè)化應(yīng)用技術(shù)中心（以下簡稱“工業(yè)化技術(shù)中心”）,，旨在打造集連續(xù)流微通道工藝開發(fā)、中試試驗,、工業(yè)化驗證,、技術(shù)交流于一體的綜合性連續(xù)流微通道應(yīng)用技術(shù)服務(wù)中心，以為廣大生物醫(yī)藥企業(yè),、化工類企業(yè)提供專業(yè),、完善的智能化連續(xù)流工藝整套系統(tǒng)解決方案及技術(shù)服務(wù)方案。