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【杜邦案例】連續(xù)流反應(yīng)中形成沉淀怎么辦,？
【杜邦案例】連續(xù)流反應(yīng)中形成沉淀怎么辦？Coflore ATR反應(yīng)器來“幫忙”
在大多數(shù)連續(xù)流反應(yīng)中，沉淀的生成往往會導(dǎo)致儀器的堵塞和反應(yīng)器的停工進(jìn)而成為限制其應(yīng)用的大瓶頸之一。在大部分情況下，有機(jī)合成反應(yīng)產(chǎn)生固體的產(chǎn)物往往是不可避免的,。甚至在一些合成工藝路線中,，會借助產(chǎn)物的沉淀，促進(jìn)可逆反應(yīng)的平衡移動,；或利用產(chǎn)物與副產(chǎn)物的溶解性差異,，簡化有機(jī)反應(yīng)的后處理方式。對于此類反應(yīng),，連續(xù)流反應(yīng)器所暴露出的“捉襟見肘”,，可謂是一大損失。因此,，在種類繁多的連續(xù)流反應(yīng)器中,，如果能夠?qū)ふ业揭豢羁梢约嫒莩恋硇纬桑M(jìn)而可以很好地進(jìn)行上述合成的反應(yīng),、后處理以及純化過程的儀器方法,，是非常必要的。
連續(xù)流方案
杜邦大學(xué) (University of Durham) Ian R. Baxendale等人2015年在Organic Process Research & Development 雜志上發(fā)表了他們利用連續(xù)多級攪拌反應(yīng)器Coflore ATR,，很好的解決了藥物在流動化合成中的產(chǎn)生的不溶物問題,。
化合物(2)是在合成一系列表觀遺傳藥物中重要的中間體，以2,2,6-*基-4H-1,3-二英-4-酮(6)為起始原料,，合成路線總共為3步（如圖1所示）,。作者將連續(xù)流反應(yīng)技術(shù)運(yùn)用到這3步反應(yīng)中,，并與傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)結(jié)果進(jìn)行比較。
圖1. 表觀遺傳藥物及其合成中的關(guān)鍵中間體(1-2)及其合成策略,。 圖片來源：Org. Process Res. Dev.
步反應(yīng)是原料(6)在高溫的作用下,，脫去一分子丙酮并進(jìn)行的雙分子[4+2]反應(yīng)。高溫有助于釜式反應(yīng)中的丙酮的離去,，進(jìn)而減少副產(chǎn)物(9)的形成,。而作者利用密封連續(xù)流系統(tǒng)在180oC下，以很短的反應(yīng)時(shí)間（8.8 分鐘）實(shí)現(xiàn)了同樣的效果,，并以93%的分離收率的制備了化合物(8),。
第二步反應(yīng)是濃硫酸條件下的脫乙酰基反應(yīng)得到中間體(1),，傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)工藝方法將化合物(8)與濃硫酸混合于110oC共煮,，反應(yīng)完畢后將濃酸傾倒與冰上，過濾得到產(chǎn)物,。因此,，實(shí)際操作中的困難也接踵而至，首先就是淬滅酸產(chǎn)生巨大的熱效應(yīng),，增加了后處理的時(shí)間,，并也會導(dǎo)致大量的副產(chǎn)物 （9和10）的產(chǎn)生，影響了終產(chǎn)物的分離收率和純度,。因此,，可以通過連續(xù)流反應(yīng)改善淬滅條件，增加傳熱效率,，減輕后處理中的熱效應(yīng),。但由于中間體1不溶與水，因此,，就可以采用連續(xù)多級攪拌反應(yīng)器Coflore ATR,，維持對淬滅體系的持續(xù)震蕩與徑向混合，使固體懸浮與體系中,，保持了連續(xù)流的穩(wěn)定,，連續(xù)流反應(yīng)流程如圖2所示。
圖2. 制備中間體1的連續(xù)流策略,。圖片來源：Org. Process Res. Dev.
作者通過連續(xù)流反應(yīng)策略進(jìn)行小試后,，放大也取得很好的成果。將濃度為2 mol/L （8）的濃硫酸反應(yīng)液以16 mL/min 的速度和水以120 mL/min 的速度進(jìn)行混合淬滅,，保持反應(yīng)器的溫度（10 oC）和持續(xù)震蕩,，并進(jìn)行過濾。終以94%的收率,，250g/h的效率制得中間體(1),。而相同規(guī)模下的釜式反應(yīng)收率僅為61-80%,。兩種工藝得到的產(chǎn)物進(jìn)行對比（如圖3所示），可明顯看出連續(xù)流工藝制備得到的產(chǎn)物形態(tài)上比釜式反應(yīng)產(chǎn)物要好得多,。經(jīng)純度分析,，釜式反應(yīng)所得到的產(chǎn)物中含有8-12% 的副產(chǎn)物，而通過連續(xù)流工藝制備所得的產(chǎn)物中是沒有任何副產(chǎn)物的,。
圖3. 中間體1的連續(xù)流方法制備得到的產(chǎn)物（左）與釜式反應(yīng)得到產(chǎn)物的對比（右）,。圖片來源：Org. Process Res. Dev.
第三步首先要制備重氮鹽(11)，再與中間體(1)在堿性條件下進(jìn)行縮合反應(yīng),，得到化合物(12),，并經(jīng)過一步熱重排得到關(guān)鍵中間體(2)。由于是一個(gè)多步反應(yīng),，每步反應(yīng)所進(jìn)行的條件又不盡然相同,，所要克服的困難也就立刻凸顯出來。首先,，在該路線中需要調(diào)節(jié)兩次pH（如圖4所示）,，重氮鹽的形成需要強(qiáng)酸性，縮合和重排反應(yīng)需要在堿性條件下進(jìn)行反應(yīng),， 而在分離中間體(2)時(shí)又需要調(diào)回到酸性,。其次，縮合與重排反應(yīng)需要在以K2CO3為堿的條件下進(jìn)行,，這就導(dǎo)致了在中和反應(yīng)發(fā)生時(shí)產(chǎn)生大量的氣體與泡沫,，混合很困難。后就是化合物的溶解性問題,，中間體(1)不溶于水，而且化合物(12)在水和有機(jī)溶劑中的溶解度也都很差,。
圖4. 制備中間體2的連續(xù)流策略,。圖片來源：Org. Process Res. Dev.
作者受到第二步反應(yīng)的啟發(fā)，繼續(xù)采用Coflore ATR反應(yīng)器解決問題,。經(jīng)過一系列條件優(yōu)化,，作者設(shè)計(jì)了該多步反應(yīng)的連續(xù)流合成方法（如圖4所示）。先將化合物1與碳酸鉀水溶液預(yù)混好,，再與制備的重氮鹽酸性溶液共同加入到Coflore ATR反應(yīng)器中,，控制反應(yīng)室的溫度與震蕩速率可以有效的減弱中和反應(yīng)所產(chǎn)生氣體的起泡作用，并且提高了固體的懸浮效果,，增大了中間體(1)轉(zhuǎn)化為化合物(12)的效率（如圖5所示）,。繼續(xù)通入K2CO3溶液使之達(dá)到重排反應(yīng)所需的pH，提高反應(yīng)的溫度至85 oC,，經(jīng)大約50分鐘,，化合物(12)全部轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物(2),。之后向ATR反應(yīng)器中加入甲苯進(jìn)行萃取分液，分離得到含有(2)的鉀鹽的水相,，再經(jīng)過ATR反應(yīng)器中進(jìn)行酸化,，過濾，干燥,，即得到產(chǎn)物(2),，作者將后一道酸化的程序利用連續(xù)流反應(yīng)器完成，也屬于一個(gè)新的嘗試,。終,，作者以連續(xù)流反應(yīng)的方法三步反應(yīng)成功的合成了關(guān)鍵中間體(2)，總收率73%,，效率為9.6 g/h,。
圖3. 利用連續(xù)流方法在Coflore ATR反應(yīng)器中分離出的溶解性很差的化合物12. 圖片來源：Org. Process Res. Dev.
實(shí)驗(yàn)結(jié)論
- Coflore ATR反應(yīng)器解決了連續(xù)流反應(yīng)中的多項(xiàng)問題，包括對反應(yīng)的淬滅以及實(shí)現(xiàn)了有不溶物的反應(yīng)等,，體現(xiàn)了Coflore ATR反應(yīng)器良好的實(shí)用性能,。
- 作者利用Coflore ATR反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)了對中間體1高達(dá)5 kg規(guī)模的高純度安全性合成，以及對中間體2一次150 g的多步反應(yīng)集成式的合成,。
- 該工作大的意義在于闡明了不溶性固體不再是限制連續(xù)流生產(chǎn)的問題,，該項(xiàng)技術(shù)可以在藥物中量級制備中起到關(guān)鍵性的作用。
參考文獻(xiàn)
[1] Controlled Flow Precipitation as a Valuable Tool for Synthesis
Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 371-375
深圳市一正科技有限公司,，作為荷蘭Chemtrix公司（微通道反應(yīng)器）,、英國AM公司（連續(xù)攪拌多級反應(yīng)器、催化加氫系統(tǒng)）,、英國NiTech公司（連續(xù)結(jié)晶儀,、連續(xù)合成儀）在中國區(qū)的代理商和技術(shù)服務(wù)商，為廣大高校和企業(yè)提供連續(xù)合成,、在線萃取,、連續(xù)結(jié)晶、在線過濾干燥,、在線分析等整套連續(xù)工藝解決方案,。
公司與復(fù)旦大學(xué)、南京大學(xué),、中山大學(xué),、華東理工大學(xué)、南京工業(yè)大學(xué),、浙江工業(yè)大學(xué),、河北工業(yè)大學(xué)等高校研究機(jī)構(gòu)合作成立微通道連續(xù)流化學(xué)聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，致力于推動連續(xù)流工藝在有機(jī)合成,、精細(xì)化工,、制藥行業(yè),、能源材料、食品飲料等領(lǐng)域的應(yīng)用,，合作實(shí)驗(yàn)室可以為客戶的傳統(tǒng)間歇釜式工藝在連續(xù)流工藝上的轉(zhuǎn)變提供工藝驗(yàn)證,、連續(xù)流工藝開發(fā)工作，促進(jìn)制藥及精細(xì)化工企業(yè)由傳統(tǒng)間歇工藝向綠色,、安全,、快速、經(jīng)濟(jì)的連續(xù)工藝轉(zhuǎn)變,。
公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺州,、江蘇南京合作組建了連續(xù)流微通道工業(yè)化應(yīng)用技術(shù)中心（以下簡稱“工業(yè)化技術(shù)中心”），旨在打造集連續(xù)流微通道工藝開發(fā),、中試試驗(yàn),、工業(yè)化驗(yàn)證、技術(shù)交流于一體的綜合性連續(xù)流微通道應(yīng)用技術(shù)服務(wù)中心,，以為廣大生物醫(yī)藥企業(yè),、化工類企業(yè)提供專業(yè)、完善的智能化連續(xù)流工藝整套系統(tǒng)解決方案及技術(shù)服務(wù)方案,。