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一致性評價注射劑包裝密封性驗(yàn)證用什么檢測儀器
法規(guī)背景
近年國家陸續(xù)頒布了有關(guān)文件,，包括《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號）,、《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號）等規(guī)定，2017年12月,，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了關(guān)于公開征求《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價技術(shù)要求》意見的通知,，并在通知的附件中引入了已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價技術(shù)要求（征求意見稿）。在2018年初,，針對口服固體制劑進(jìn)行大規(guī)模的仿制藥一致性評價,，截止到2018年底，已經(jīng)有很多口服固體制劑品種通過了仿制藥一致性評價,，之后開始有部分注射劑品種申報(bào)一致性評價,。
通過一致性評價對藥企來說至關(guān)重要，短期來說將影響藥品的生產(chǎn)和銷售，長期來看將嚴(yán)重影響企業(yè)的生存和發(fā)展,。國家藥監(jiān)局規(guī)定：通過一致性評價的品種,，藥品監(jiān)管部門允許其在說明書和標(biāo)簽上予以標(biāo)注，并將其納入《中國上市藥品目錄集》,；對同品種藥品通過一致性評價的藥品生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家以上的,，在藥品集中采購等方面，原則上不再選用未通過一致性評價的品種,。
注射劑一致性評價包括很多項(xiàng)目：工藝驗(yàn)證,、包材相容性研究、元素雜質(zhì)和BE試驗(yàn)等,。其中在工藝驗(yàn)證>滅菌/無菌工藝驗(yàn)證章節(jié),，提到了以下要求：對于終端滅菌藥品，至少進(jìn)行并提交以下驗(yàn)證報(bào)告：……包裝密封性驗(yàn)證,，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證,；……對于無菌灌裝產(chǎn)品，至少進(jìn)行并提交以下驗(yàn)證報(bào)告：……包材密封性驗(yàn)證,，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證,。
在穩(wěn)定性研究技術(shù)要求章節(jié)中提到了以下要求：穩(wěn)定性考察初期和末期進(jìn)行無菌檢查，其他時間點(diǎn)可采用容器密封性替代,。容器的密封性可采用物理完整測試方法（例如壓力/真空衰減等）進(jìn)行檢測,，并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。
面臨挑戰(zhàn)
在工藝驗(yàn)證環(huán)節(jié),，大多數(shù)國內(nèi)藥企采用的包裝密封性驗(yàn)證方法是微生物挑戰(zhàn)法和亞甲基藍(lán)染色法（色水法）,，這2種方法屬于主觀性測試方法，測試結(jié)果需要依賴人工肉眼觀察,。它們又是定性的測試方法,，很難達(dá)到準(zhǔn)確定量，測試結(jié)果需要人為解釋,，受到視覺疲勞,、個體差異等因素影響，測試結(jié)果差異較大,，存在很多假陰性和假陽性的結(jié)果,。色水法如果采用紫外可見分光光度計(jì)可以進(jìn)行半定量，但是很難和漏孔或泄漏率建立關(guān)聯(lián),。因?yàn)閿?shù)據(jù)無法定量,，所以很難實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)的記錄和追溯/溯源，一旦出現(xiàn)了包裝密封性引起的藥品質(zhì)量問題,，可追溯性差,。另外這2種方法操作比較繁瑣,，微生物挑戰(zhàn)法在包裝浸泡前后均需要進(jìn)行長達(dá)3-7天的微生物培養(yǎng),，費(fèi)時費(fèi)力,。如果使用的是棕色玻璃瓶，透過棕色玻璃很難辨認(rèn)顏色,，靈敏度較差,。重要的是，色水法由于方法本身檢測靈敏度較差,，包裝上比較微小的砂眼/針孔/裂縫很難檢出,，導(dǎo)致包裝內(nèi)的無菌藥品存在微生物污染或有色液體化學(xué)污染的潛在風(fēng)險。比較苛刻的挑戰(zhàn)條件可以識別比較微小的漏孔,，但是采用國內(nèi)2010版藥品GMP的微生物挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)條件,，大約只能識別到5μm以上的漏孔。另外,，粉針注射劑如果直接用色水法檢測,，少量的有色液體侵入到包裝后很難辨識出。一旦粉針注射劑中有色液體侵入了,，往往意味著包裝有大漏,。有的藥品成分可能含有吸附有色液體或使有色液體褪色的化學(xué)物質(zhì)，使得色水法失效,。這2種方法還是破壞性的方法,，測試后藥品不能上市銷售，同一包裝測試結(jié)果如有疑問,，很難進(jìn)行重復(fù)檢測,。
微生物挑戰(zhàn)法和色水法被美國藥典USP<1207>定義為概率性的測試方法，測試結(jié)果是個概率事件,，不同時間段,、不同的人測試結(jié)果可能存在較大差異，因此,，很難進(jìn)行方法驗(yàn)證,。美國藥典USP<1207>中指出：針對概率性測試方法，方法驗(yàn)證中需要夾雜大量的陰性樣品和陽性樣品,，且整個實(shí)驗(yàn)需經(jīng)周密設(shè)計(jì),，方能確保測試結(jié)果有意義。否則,，測試結(jié)果沒有太大的意義,，測試結(jié)果不能說明任何問題。相反,，確定性方法（比如真空衰減法）,，是足夠靈敏的,，可經(jīng)驗(yàn)證的，可靠性比較強(qiáng),。
在穩(wěn)定性研究環(huán)節(jié),，目前國內(nèi)大多數(shù)藥企還是用無菌檢查的方式，但是在一致性評價的征求意見稿中指出：中間時間點(diǎn)可采用容器密封性替代,。容器的密封性可采用物理完整測試方法（例如壓力/真空衰減等）進(jìn)行檢測,，并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。該部分內(nèi)容實(shí)際引用自美國FDA 2008年頒發(fā)的一個FDA指南,，之所以會提出用物理的容器密封性檢測方法替代無菌檢查,，是因?yàn)閭鹘y(tǒng)的無菌檢查檢測的樣品數(shù)量有限，檢測菌種有限,，檢測過程繁瑣,，假陰性和假陽性發(fā)生率高，而且在實(shí)踐中證實(shí)如果中間時間點(diǎn)容器中生長了微生物,，原因就是容器泄漏引起,。
應(yīng)對策略
上海眾林作為專注于包裝密封性領(lǐng)域的企業(yè)，先后引進(jìn)真空衰減法,、微電流高壓放電法,、激光頂空分析法等多種推薦并認(rèn)可的*的物理的包裝密封性檢測方法。除了提供實(shí)驗(yàn)室包裝密封性檢測設(shè)備,、方法驗(yàn)證工具外,，還提供包裝密封性測試+方法驗(yàn)證。
上海眾林已幫助國內(nèi)眾多藥企通過美國FDA,、歐盟等認(rèn)證,。并通過提供測試服務(wù)和驗(yàn)證工具等方式，幫助部分藥企通過注射劑一致性評價,。上海眾林正在與越來越多的藥企合作,，在包裝密封性層面推動中國的注射劑一致性評價更好更快地完成。