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一致性評(píng)價(jià)注射劑包裝密封性驗(yàn)證用什么檢測(cè)儀器
法規(guī)背景
近年國(guó)家陸續(xù)頒布了有關(guān)文件,，包括《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》（國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào)）、《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》（國(guó)辦發(fā)〔2016〕8號(hào)）等規(guī)定,，2017年12月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布了關(guān)于公開(kāi)征求《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》意見(jiàn)的通知,，并在通知的附件中引入了已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）,。在2018年初，針對(duì)口服固體制劑進(jìn)行大規(guī)模的仿制藥一致性評(píng)價(jià),，截止到2018年底,，已經(jīng)有很多口服固體制劑品種通過(guò)了仿制藥一致性評(píng)價(jià)，之后開(kāi)始有部分注射劑品種申報(bào)一致性評(píng)價(jià),。
通過(guò)一致性評(píng)價(jià)對(duì)藥企來(lái)說(shuō)至關(guān)重要,，短期來(lái)說(shuō)將影響藥品的生產(chǎn)和銷(xiāo)售，長(zhǎng)期來(lái)看將嚴(yán)重影響企業(yè)的生存和發(fā)展,。國(guó)家藥監(jiān)局規(guī)定：通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種,，藥品監(jiān)管部門(mén)允許其在說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽上予以標(biāo)注，并將其納入《中國(guó)上市藥品目錄集》,；對(duì)同品種藥品通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的藥品生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家以上的,，在藥品集中采購(gòu)等方面,，原則上不再選用未通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種。
注射劑一致性評(píng)價(jià)包括很多項(xiàng)目：工藝驗(yàn)證,、包材相容性研究,、元素雜質(zhì)和BE試驗(yàn)等。其中在工藝驗(yàn)證>滅菌/無(wú)菌工藝驗(yàn)證章節(jié),，提到了以下要求：對(duì)于終端滅菌藥品,，至少進(jìn)行并提交以下驗(yàn)證報(bào)告：……包裝密封性驗(yàn)證，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證,；……對(duì)于無(wú)菌灌裝產(chǎn)品,，至少進(jìn)行并提交以下驗(yàn)證報(bào)告：……包材密封性驗(yàn)證，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證,。
在穩(wěn)定性研究技術(shù)要求章節(jié)中提到了以下要求：穩(wěn)定性考察初期和末期進(jìn)行無(wú)菌檢查,，其他時(shí)間點(diǎn)可采用容器密封性替代。容器的密封性可采用物理完整測(cè)試方法（例如壓力/真空衰減等）進(jìn)行檢測(cè),，并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證,。
面臨挑戰(zhàn)
在工藝驗(yàn)證環(huán)節(jié)，大多數(shù)國(guó)內(nèi)藥企采用的包裝密封性驗(yàn)證方法是微生物挑戰(zhàn)法和亞甲基藍(lán)染色法（色水法）,，這2種方法屬于主觀(guān)性測(cè)試方法,，測(cè)試結(jié)果需要依賴(lài)人工肉眼觀(guān)察。它們又是定性的測(cè)試方法,，很難達(dá)到準(zhǔn)確定量,，測(cè)試結(jié)果需要人為解釋?zhuān)艿揭曈X(jué)疲勞、個(gè)體差異等因素影響,，測(cè)試結(jié)果差異較大,，存在很多假陰性和假陽(yáng)性的結(jié)果。色水法如果采用紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)可以進(jìn)行半定量,，但是很難和漏孔或泄漏率建立關(guān)聯(lián),。因?yàn)閿?shù)據(jù)無(wú)法定量，所以很難實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)的記錄和追溯/溯源,，一旦出現(xiàn)了包裝密封性引起的藥品質(zhì)量問(wèn)題,，可追溯性差。另外這2種方法操作比較繁瑣,，微生物挑戰(zhàn)法在包裝浸泡前后均需要進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)3-7天的微生物培養(yǎng),，費(fèi)時(shí)費(fèi)力。如果使用的是棕色玻璃瓶,，透過(guò)棕色玻璃很難辨認(rèn)顏色,，靈敏度較差。重要的是,，色水法由于方法本身檢測(cè)靈敏度較差,，包裝上比較微小的砂眼/針孔/裂縫很難檢出,，導(dǎo)致包裝內(nèi)的無(wú)菌藥品存在微生物污染或有色液體化學(xué)污染的潛在風(fēng)險(xiǎn)。比較苛刻的挑戰(zhàn)條件可以識(shí)別比較微小的漏孔,，但是采用國(guó)內(nèi)2010版藥品GMP的微生物挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)條件,，大約只能識(shí)別到5μm以上的漏孔。另外,，粉針注射劑如果直接用色水法檢測(cè),，少量的有色液體侵入到包裝后很難辨識(shí)出。一旦粉針注射劑中有色液體侵入了,，往往意味著包裝有大漏,。有的藥品成分可能含有吸附有色液體或使有色液體褪色的化學(xué)物質(zhì)，使得色水法失效,。這2種方法還是破壞性的方法,，測(cè)試后藥品不能上市銷(xiāo)售，同一包裝測(cè)試結(jié)果如有疑問(wèn),，很難進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)。
微生物挑戰(zhàn)法和色水法被美國(guó)藥典USP<1207>定義為概率性的測(cè)試方法,，測(cè)試結(jié)果是個(gè)概率事件,，不同時(shí)間段、不同的人測(cè)試結(jié)果可能存在較大差異,，因此,，很難進(jìn)行方法驗(yàn)證。美國(guó)藥典USP<1207>中指出：針對(duì)概率性測(cè)試方法,，方法驗(yàn)證中需要夾雜大量的陰性樣品和陽(yáng)性樣品,，且整個(gè)實(shí)驗(yàn)需經(jīng)周密設(shè)計(jì)，方能確保測(cè)試結(jié)果有意義,。否則,，測(cè)試結(jié)果沒(méi)有太大的意義，測(cè)試結(jié)果不能說(shuō)明任何問(wèn)題,。相反,，確定性方法（比如真空衰減法），是足夠靈敏的,，可經(jīng)驗(yàn)證的,，可靠性比較強(qiáng)。
在穩(wěn)定性研究環(huán)節(jié),，目前國(guó)內(nèi)大多數(shù)藥企還是用無(wú)菌檢查的方式,，但是在一致性評(píng)價(jià)的征求意見(jiàn)稿中指出：中間時(shí)間點(diǎn)可采用容器密封性替代。容器的密封性可采用物理完整測(cè)試方法（例如壓力/真空衰減等）進(jìn)行檢測(cè),，并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證,。該部分內(nèi)容實(shí)際引用自美國(guó)FDA 2008年頒發(fā)的一個(gè)FDA指南,，之所以會(huì)提出用物理的容器密封性檢測(cè)方法替代無(wú)菌檢查，是因?yàn)閭鹘y(tǒng)的無(wú)菌檢查檢測(cè)的樣品數(shù)量有限,，檢測(cè)菌種有限,，檢測(cè)過(guò)程繁瑣，假陰性和假陽(yáng)性發(fā)生率高,，而且在實(shí)踐中證實(shí)如果中間時(shí)間點(diǎn)容器中生長(zhǎng)了微生物,，原因就是容器泄漏引起。
應(yīng)對(duì)策略
上海眾林作為專(zhuān)注于包裝密封性領(lǐng)域的企業(yè),，先后引進(jìn)真空衰減法,、微電流高壓放電法、激光頂空分析法等多種推薦并認(rèn)可的*的物理的包裝密封性檢測(cè)方法,。除了提供實(shí)驗(yàn)室包裝密封性檢測(cè)設(shè)備,、方法驗(yàn)證工具外，還提供包裝密封性測(cè)試+方法驗(yàn)證,。
上海眾林已幫助國(guó)內(nèi)眾多藥企通過(guò)美國(guó)FDA,、歐盟等認(rèn)證。并通過(guò)提供測(cè)試服務(wù)和驗(yàn)證工具等方式,，幫助部分藥企通過(guò)注射劑一致性評(píng)價(jià),。上海眾林正在與越來(lái)越多的藥企合作，在包裝密封性層面推動(dòng)中國(guó)的注射劑一致性評(píng)價(jià)更好更快地完成,。