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‘包裝密封性’如何過(guò)注射劑一致性評(píng)價(jià),？
法規(guī)背景
近年來(lái)，國(guó)家陸續(xù)頒布了有關(guān)的文件,，包括《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》（國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào)）,、《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》（國(guó)辦發(fā)〔2016〕8號(hào)）等規(guī)定，2017年12月,，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布了關(guān)于公開(kāi)征求《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》意見(jiàn)的通知,，并在通知的附件中引入了已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）。在2018年初,，針對(duì)口服固體制劑進(jìn)行大規(guī)模的仿制藥一致性評(píng)價(jià),，截止到2018年底，已經(jīng)有很多口服固體制劑品種通過(guò)了仿制藥一致性評(píng)價(jià),，之后開(kāi)始有部分注射劑品種申報(bào)一致性評(píng)價(jià),。
通過(guò)一致性評(píng)價(jià)對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)至關(guān)重要，短期來(lái)說(shuō),，將影響藥品的生產(chǎn)和銷售,。長(zhǎng)期來(lái)看，將嚴(yán)重影響到企業(yè)的生存和發(fā)展,。國(guó)家藥監(jiān)局規(guī)定：通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種,，藥品監(jiān)管部門(mén)允許其在說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽上予以標(biāo)注，并將其納入《中國(guó)上市藥品目錄集》,；對(duì)同品種藥品通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的藥品生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家以上的,，在藥品集中采購(gòu)等方面，原則上不再選用未通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種,。因此,，對(duì)于每一個(gè)藥品品種，藥企需要對(duì)一致性評(píng)價(jià)認(rèn)真對(duì)待和執(zhí)行,，才能提高該品種藥品的競(jìng)爭(zhēng)力和*,。
注射劑一致性評(píng)價(jià)包括很多項(xiàng)目，比如工藝驗(yàn)證,、包材相容性研究,、元素雜質(zhì)和BE試驗(yàn)等項(xiàng)目,。其中在工藝驗(yàn)證>滅菌/無(wú)菌工藝驗(yàn)證章節(jié),，提到了以下要求：對(duì)于終端滅菌藥品，至少進(jìn)行并提交以下驗(yàn)證報(bào)告：……包裝密封性驗(yàn)證,，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證,；……對(duì)于無(wú)菌灌裝產(chǎn)品，至少進(jìn)行并提交以下驗(yàn)證報(bào)告：……包材密封性驗(yàn)證，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證,。 由此可見(jiàn),，工藝驗(yàn)證中包裝密封性驗(yàn)證+方法學(xué)驗(yàn)證是注射劑一致性評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容之一。
另外,，在穩(wěn)定性研究技術(shù)要求章節(jié)中,，提到了以下要求：穩(wěn)定性考察初期和末期進(jìn)行無(wú)菌檢查，其他時(shí)間點(diǎn)可采用容器密封性替代,。容器的密封性可采用物理完整測(cè)試方法（例如壓力/真空衰減等）進(jìn)行檢測(cè),，并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。因此,，穩(wěn)定性考察的中間時(shí)間點(diǎn)的容器密封性檢測(cè)+方法學(xué)驗(yàn)證是注射劑一致性評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容之一,。
面臨挑戰(zhàn)
在工藝驗(yàn)證環(huán)節(jié)，大多數(shù)國(guó)內(nèi)藥企所用的包裝密封性驗(yàn)證方法是微生物挑戰(zhàn)法和亞甲基藍(lán)染色法（色水法）,，這2種方法屬于主觀性的測(cè)試方法,，測(cè)試結(jié)果大多需要依賴人工肉眼觀察。它們又是定性的測(cè)試方法,，很難達(dá)到準(zhǔn)確定量,，測(cè)試結(jié)果需要人為解釋，而且受到視覺(jué)疲勞,、個(gè)體差異,、工作經(jīng)驗(yàn)等因素的影響，測(cè)試結(jié)果差異較大,，錯(cuò)誤風(fēng)險(xiǎn)高,，存在很多的假陰性和假陽(yáng)性的結(jié)果。色水法如果采用紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)可以進(jìn)行半定量,，但是很難和漏孔或泄漏率建立關(guān)聯(lián),。正因?yàn)閿?shù)據(jù)無(wú)法定量，所以很難實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)的記錄和追溯/溯源,，一旦出現(xiàn)了包裝密封性引起的藥品質(zhì)量問(wèn)題,，可追溯性差。另外,，這2種方法操作比較繁瑣,，微生物挑戰(zhàn)法在包裝浸泡前后均需要進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)3-7天的微生物培養(yǎng)，費(fèi)時(shí)又費(fèi)力,。同樣,，色水法在包裝浸泡前需要配制有色液體，包裝浸泡后,，需要對(duì)有色液體進(jìn)行處理和排放,，要盡可能降低有色液體對(duì)環(huán)境的影響。如果使用的是棕色玻璃瓶，因?yàn)橥高^(guò)棕色玻璃很難辨認(rèn)顏色,，因此靈敏度較差,。重要的是，色水法由于方法本身檢測(cè)靈敏度較差,，包裝上比較微小的砂眼/針孔/裂縫很難檢出,，導(dǎo)致包裝內(nèi)的無(wú)菌藥品存在微生物污染或有色液體化學(xué)污染的潛在風(fēng)險(xiǎn)。微生物挑戰(zhàn)法的靈敏度受實(shí)驗(yàn)條件的影響較大,。比較苛刻的挑戰(zhàn)條件可以識(shí)別比較微小的漏孔,。但是采用國(guó)內(nèi)2010版藥品GMP的微生物挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)條件，大約只能識(shí)別到5μm以上的漏孔,。另外,，粉針注射劑如果直接用色水法檢測(cè)，少量的有色液體侵入到包裝后很難辨識(shí)出,。一旦粉針注射劑中有色液體侵入了,，往往意味著包裝有大漏。此外,，有的藥品成分可能含有吸附有色液體或使有色液體褪色的化學(xué)物質(zhì),，使得色水法失效。這2種方法還是破壞性的方法,，采用這2種方法測(cè)試后,，藥品不能進(jìn)行上市銷售，同一包裝測(cè)試結(jié)果如果有疑問(wèn),，很難進(jìn)行重復(fù)檢測(cè),。
微生物挑戰(zhàn)法和色水法被美國(guó)藥典USP<1207>定義為概率性的測(cè)試方法，測(cè)試結(jié)果是個(gè)概率事件,，不同時(shí)間段,、不同的人測(cè)試結(jié)果可能存在較大差異，因此,，很難進(jìn)行方法驗(yàn)證,。美國(guó)藥典USP<1207>中指出：針對(duì)概率性測(cè)試方法，方法驗(yàn)證中需要夾雜大量的陰性樣品和陽(yáng)性樣品,，且整個(gè)實(shí)驗(yàn)需經(jīng)周密設(shè)計(jì),，方能確保測(cè)試結(jié)果有意義。否則,，測(cè)試結(jié)果沒(méi)有太大的意義,，測(cè)試結(jié)果不能說(shuō)明任何問(wèn)題。相反,，確定性方法（比如真空衰減法）,，是足夠靈敏的，可經(jīng)驗(yàn)證的,，可靠性比較強(qiáng),。
目前，據(jù)部分藥企反映,，他們用傳統(tǒng)的色水法和微生物挑戰(zhàn)法去申報(bào)注射劑一致性評(píng)價(jià)過(guò)程中,，被要求發(fā)補(bǔ)（即發(fā)回補(bǔ)充材料）并重新申報(bào)?？梢?jiàn),，用色水法和微生物挑戰(zhàn)法雖然也許可以通過(guò)注射劑一致性評(píng)價(jià)，但過(guò)程是比較艱辛的,，需要補(bǔ)充大量的材料,。歸根結(jié)底，是因?yàn)樵摲椒ㄊ歉怕市缘?，很難經(jīng)過(guò)驗(yàn)證,，如果沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)支撐，很難獲得*的認(rèn)可,。相反,，有些藥企采用真空衰減法等確定性方法做包裝密封性檢測(cè)的，在申報(bào)注射劑一致性評(píng)價(jià)過(guò)程中,，相對(duì)來(lái)說(shuō)會(huì)比較順利,。
在穩(wěn)定性研究環(huán)節(jié)，目前國(guó)內(nèi)大多數(shù)藥企還是用無(wú)菌檢查的方式,，但是在一致性評(píng)價(jià)的征求意見(jiàn)稿中指出：中間時(shí)間點(diǎn)可采用容器密封性替代,。容器的密封性可采用物理完整測(cè)試方法（例如壓力/真空衰減等）進(jìn)行檢測(cè)，并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證,。該部分內(nèi)容實(shí)際引用自美國(guó)FDA 2008年頒發(fā)的一個(gè)FDA指南,，之所以會(huì)提出用物理的容器密封性檢測(cè)方法替代無(wú)菌檢查，是因?yàn)閭鹘y(tǒng)的無(wú)菌檢查檢測(cè)的樣品數(shù)量有限,，檢測(cè)菌種有限,，檢測(cè)過(guò)程繁瑣，假陰性和假陽(yáng)性發(fā)生率高,，而且在實(shí)踐中證實(shí)如果中間時(shí)間點(diǎn)容器中生長(zhǎng)了微生物,，原因就是容器泄漏引起。因此,，采用靈敏的經(jīng)驗(yàn)證的可靠的物理的包裝完整性檢測(cè)方法是一種更加可靠的更為科學(xué)的用于識(shí)別無(wú)菌喪失的方法,，這種物理的檢測(cè)方法已經(jīng)在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家得到了廣泛的實(shí)施和應(yīng)用。
為了通過(guò)國(guó)內(nèi)注射劑一致性評(píng)價(jià)的合規(guī)性審查,，有必要選擇物理的包裝完整性檢測(cè)方法,，一方面可以在包裝密封性層面順利通過(guò)一致性申報(bào),；另一方面，檢測(cè)技術(shù)可以和歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家接軌,，有利于藥品出口到歐美等市場(chǎng),；其次，有利于提升藥品質(zhì)量和藥品競(jìng)爭(zhēng)力,，保護(hù)公司品牌,，減少病人投訴。
應(yīng)對(duì)策略
上海眾林作為國(guó)內(nèi)專注于包裝密封性領(lǐng)域的公司,，先后引進(jìn)包括真空衰減法,、微電流高壓放電法、激光頂空分析法等多種推薦并認(rèn)可的*的物理的包裝密封性檢測(cè)方法,。除了提供實(shí)驗(yàn)室包裝密封性檢測(cè)設(shè)備,、方法驗(yàn)證工具外，還提供包裝密封性測(cè)試+方法驗(yàn)證服務(wù),。
截止目前,，上海眾林已幫助國(guó)內(nèi)眾多藥企通過(guò)美國(guó)FDA、歐盟等認(rèn)證,。并通過(guò)提供測(cè)試服務(wù)和驗(yàn)證工具等方式,，幫助部分藥企通過(guò)注射劑一致性評(píng)價(jià)。上海眾林正在與越來(lái)越多的藥企合作,，在包裝密封性層面推動(dòng)中國(guó)的注射劑一致性評(píng)價(jià)更好更快地完成,。