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技術(shù)文章

離子色譜法測(cè)定氯膦酸二鈉及其制劑 的含量和有關(guān)物質(zhì)

閱讀:829          發(fā)布時(shí)間:2019-5-15

氯膦酸二鈉(Clodronate Disodium,,CD)又名氯屈膦酸二鈉,為代雙 膦酸鹽類(lèi)化合物,,是近20年來(lái)發(fā)展起來(lái)的抗代謝性骨病的一類(lèi)新藥,。多年臨 床研究表明,氯膦酸二鈉療效穩(wěn)定,,副作用較少,,是控制骨溶解、修復(fù)溶骨 病灶,、減少病理性骨折產(chǎn)生的經(jīng)典藥物之一,。《中國(guó)藥典》2010年版擬收載 該品種,。

 

氯膦酸二鈉分子結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)膦酸基團(tuán),,極性強(qiáng),易電離,,不能在反 相液相色譜柱上保留,;而且結(jié)構(gòu)中沒(méi)有發(fā)色基團(tuán),不能用常規(guī)的紫外和熒光 檢測(cè)器測(cè)定,。目前,,該藥物的分析方法有容量分析法[1-4]、柱前或柱后衍生離 子色譜法[5-8]分析,。國(guó)家現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中原料和制劑的含量測(cè)定采用容量分 析法,,需先破壞氯膦酸二鈉結(jié)構(gòu)產(chǎn)生氯離子,再用硝酸銀滴定,,不僅專(zhuān)屬性 差,,而且操作復(fù)雜[1-3]。有國(guó)外文獻(xiàn)[9]和進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)[10]用抑制電導(dǎo)型離子 色譜方法測(cè)定氯膦酸二鈉注射液有關(guān)物質(zhì)的方法,。例如,,進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) 采用離子色譜方法測(cè)定氯膦酸二鈉注射液的有關(guān)物質(zhì)[10],但含量測(cè)定則用與 有關(guān)物質(zhì)檢查*不同的色譜方法,,需柱后衍生后用紫外光譜檢測(cè),,裝置復(fù) 雜,設(shè)備繁多[10,11]。有關(guān)同時(shí)測(cè)定氯膦酸二鈉含量及其有關(guān)物質(zhì)的分析方法 尚未見(jiàn)報(bào)道,。

離子色譜法是一種分析無(wú)機(jī)和有機(jī)陰,、陽(yáng)離子的重要技術(shù),是普通液相和 氣相色譜分析離子型藥物的重要補(bǔ)充,,在藥物分析領(lǐng)域的應(yīng)用不斷增多[12-14],。 本研究用抑制電導(dǎo)型離子色譜法同時(shí)測(cè)定氯膦酸二鈉及其制劑的含量和有關(guān) 物質(zhì)。

測(cè)試條件
儀器:賽默飛ICS系列離子色譜帶淋洗液發(fā)生罐系統(tǒng),。 分析柱: IonPac AS11-HC+IonPac AG11-HC,,4mm 流動(dòng)相組成:KOH梯度淋洗0→20分鐘,20→50 mmol/L,;20→24分鐘,,50 mmol/L; 24→25分鐘,,50→20mmol/L,;25→ 30分鐘,20mmol/L,。 流速:1.2 mL/min 柱溫:30℃
檢測(cè)方式:抑制型電導(dǎo)檢測(cè)
進(jìn)樣量:25 µL 

樣品前處理
有關(guān)物質(zhì)的樣品制備
精密稱(chēng)取氯膦酸二鈉約15mg,,置10ml量瓶中,用水 溶解并稀釋至刻度,,搖勻,,即得原料供試品溶液;精密 量取注射液2ml,,置100ml量瓶中,,用水稀釋至刻度,搖 勻,,即得注射液供試品溶液,。分別精密量取上述供試品溶 液1ml,置100ml量瓶中,,用水稀釋至刻度,搖勻,,即得 對(duì)照溶液

含量測(cè)定的樣品制備
精密稱(chēng)取氯膦酸二鈉對(duì)照品約15mg,,置100ml量瓶 中,用水溶解并稀釋至刻度,,搖勻,,即得對(duì)照品溶液。 精密稱(chēng)取氯膦酸二鈉約15mg,,置100ml量瓶中,,用水溶 解并稀釋至刻度,搖勻,即得原料供試品溶液,。精密量 取本品2ml,,置100ml量瓶中,用水稀釋至刻度,,搖勻,, 精密量取本品5ml,置50ml量瓶中,,用水稀釋至刻度,,搖 勻,即得注射液供試品溶液,。取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物,, 研細(xì),精密稱(chēng)取細(xì)粉適量(約相當(dāng)于氯膦酸二鈉240mg),, 置100ml量瓶中,,加水適量,超聲處理10分鐘,,放冷,, 加水稀釋至刻度,搖勻,,濾過(guò),,精密量取續(xù)濾液5ml,置 100ml量瓶中,,加水稀釋至刻度,,搖勻,即得膠囊供試品 溶液,。

 

結(jié)果與討論
1 有關(guān)物質(zhì)
1.1 色譜系統(tǒng)的確定
抑制型電導(dǎo)檢測(cè)器對(duì)水溶液中離子狀態(tài)存在的成分是 一種具有較高靈敏度的通用型檢測(cè)器,。NaOH或KOH是一 種非常理想的淋洗液,淋洗液中的Na+或K+在抑制反應(yīng)中 與再生液中H+發(fā)生交換,,H+與OH-結(jié)合成低電導(dǎo)的水,,使 淋洗液背景的電導(dǎo)大大降低,同時(shí)增加了被測(cè)離子的靈敏 度,。但這種堿性溶液非常容易吸收空氣中的CO2,,CO2在 堿性溶液中轉(zhuǎn)變成淋洗液強(qiáng)度較OH強(qiáng)的CO32-,導(dǎo)致高的 噪音并改變色譜行為,。淋洗液在線(xiàn)發(fā)生器可獲得純的OH溶液,,與對(duì)OH-優(yōu)化的親水性分離柱結(jié)合后能獲得基線(xiàn)變 化極小的梯度淋洗系統(tǒng),有望成為測(cè)定藥品有關(guān)物質(zhì)的一 種通用型分析手段,。 抑制型電導(dǎo)檢測(cè)離子色譜方法在測(cè)定藥品雜質(zhì)方面的 應(yīng)用已有報(bào)道[10,14],。進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20060101采用 了復(fù)雜的曲線(xiàn)梯度洗脫方式,根據(jù)生產(chǎn)工藝只選擇兩種雜 質(zhì)進(jìn)行測(cè)定[10]。本文采用常見(jiàn)的線(xiàn)性梯度洗脫方式,,主成 分與各種雜質(zhì)分離良好,,見(jiàn)圖1

氯膦酸二鈉原料的國(guó)家現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)還采用與標(biāo)準(zhǔn)氯 化鈉溶液和磷酸鹽溶液比色的方法檢查氯化物和磷酸鹽, 采用間接碘量法檢查亞磷酸鹽,,操作過(guò)程冗長(zhǎng)費(fèi)時(shí),,需用 多種化學(xué)試劑,消耗大量樣品,,靈敏度低而且有干擾[1],。 采用新的線(xiàn)性梯度洗脫方法,不僅能將雜質(zhì)與主成分* 分離,,而且氯離子,、亞磷酸根離子和磷酸根離子均與其他 雜質(zhì)*分離,因此可以替代現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法同時(shí) 準(zhǔn)確測(cè)定原料中的氯化物,、亞磷酸和磷酸,,大大提高檢 驗(yàn)效率。

 

1.2 檢測(cè)限,、溶液的穩(wěn)定性和強(qiáng)制破壞實(shí)驗(yàn)  按信噪比為3計(jì)算,,氯膦酸二鈉的檢測(cè)限約為0.3 ng。

取注射液供試品溶液1份,,分別在0小時(shí),、17小時(shí)、 19小時(shí),、20小時(shí)和23小時(shí)后進(jìn)樣,,大雜質(zhì)含量和總雜 質(zhì)含量均無(wú)明顯變化,主成分峰面積的RSD為0.6%,。 取注射液樣品5份,,分別用0.1mol/L鹽酸2ml、 0.1mol/L氫氧化鈉溶液2ml,、3%過(guò)氧化氫溶液2ml,、 100℃加熱1小時(shí)和3000Lx強(qiáng)光照射1天處理,考察降解 產(chǎn)物與主成分的分離情況,。結(jié)果顯示,,溶液狀態(tài)下的氯膦 酸二鈉對(duì)熱和氧化不穩(wěn)定(圖2),加熱和氧化后相對(duì)保留 時(shí)間約0.37和0.17的雜質(zhì)含量分別明顯增加,;對(duì)光,、酸和 堿穩(wěn)定,。固體狀態(tài)下氯膦酸二鈉性質(zhì)穩(wěn)定,,在105℃加熱 18小時(shí)失去四個(gè)結(jié)晶水后雜質(zhì)含量也幾乎未增加。采用 上述色譜條件,破壞性試驗(yàn)產(chǎn)生的各種雜質(zhì)對(duì)主成分峰的 測(cè)定無(wú)干擾,。

 

1.3 樣品的有關(guān)物質(zhì)
分別取對(duì)照溶液和取供試品溶液注入色譜儀,,記錄色 譜圖,按主成分自身對(duì)照法計(jì)算大雜質(zhì)含量和雜質(zhì)總含 量,,結(jié)果見(jiàn)表1,。氯膦酸二鈉在溶液中受熱不穩(wěn)定,而其 注射液一般采用高溫濕熱滅菌的生產(chǎn)工藝,,因此雜質(zhì)含量 比原料明顯增多,需要進(jìn)行控制,。C廠(chǎng)批號(hào)為74090的注 射液雜質(zhì)含量少,。由于在上述色譜條件下,主成分色譜 峰與各雜質(zhì)色譜峰,、各主要雜質(zhì)色譜峰之間均基本*分 離,,如有雜質(zhì)對(duì)照品,可用更準(zhǔn)確的對(duì)照品法或帶校正因 子的主成分自身對(duì)照法測(cè)定雜質(zhì),。

2 含量測(cè)定
2.1 色譜條件的選擇
在有關(guān)物質(zhì)檢查的色譜條件基礎(chǔ)上,,將梯度洗脫改為 45mmol KOH溶液的等度洗脫測(cè)定含量,其他條件相同,。 按照注射液和膠囊處方稱(chēng)取適量的空白輔料配制成供試品 溶液,,結(jié)果顯示輔料不干擾主成分的含量測(cè)定。用水溶液 中常見(jiàn)的氟,、碳酸根,、硫酸根、溴,、硝酸根和原料中需要 控制的氯,、亞磷酸根和磷酸根八種離子與氯膦酸二鈉對(duì)照 品溶液混合后進(jìn)樣分析,在上述色譜條件下氯膦酸二鈉與 八種陰離子能*分離(圖3),,主成分色譜峰出峰時(shí)間 約為7.2分鐘,。

 

采用抑制型電導(dǎo)檢測(cè)器的離子色譜系統(tǒng)比傳統(tǒng)的液相 色譜系統(tǒng)需要更長(zhǎng)的平衡時(shí)間。在本文的色譜條件下,,一 般需要至少預(yù)先平衡約1天時(shí)間,,如抑制器為新抑制器或 長(zhǎng)時(shí)間未使用,則需要更長(zhǎng)的平衡時(shí)間,。適當(dāng)增大抑制器 電流可加快系統(tǒng)的平衡。例如,,連續(xù)平衡1天后注射液含 量測(cè)定的6次進(jìn)樣重復(fù)性和6小時(shí)溶液穩(wěn)定性分別為0.6% 和0.8%,,連續(xù)平衡2天后膠囊含量測(cè)定的6次進(jìn)樣重復(fù)性 和6小時(shí)溶液穩(wěn)定性分別為0.2%和0.3%,,均優(yōu)于文獻(xiàn)報(bào) 道的柱后衍生離子色譜法[11],。采用供試品溶液與對(duì)照品 溶液平行進(jìn)樣的方式也能減少抑制型電導(dǎo)離子色譜方法 的誤差,。

 

2.2 回收率  
按注射液和膠囊處方,分別精密稱(chēng)取氯膦酸二鈉和輔 料適量,,配成相當(dāng)于測(cè)試濃度80%,、100%和120%的三 種濃度的溶液,,每個(gè)濃度各三份供試品溶液,,按上述方法 測(cè)定含量,,注射液和膠囊的平均回收率為分別為100.1% 和98.9%,,RSD分別為0.7%和0.6% (n=9),。

 

2.3 線(xiàn)性范圍,、重復(fù)性和溶液的穩(wěn)定性   精密稱(chēng)取四水氯膦酸二鈉對(duì)照品23.85mg,置 100ml 量瓶中,,加水稀釋至刻度,,搖勻,分別精密量取3ml,、5 ml,、7 ml、8ml分別置 10ml量瓶中,,加水稀釋至刻度,,搖 勻,分別進(jìn)樣測(cè)定,。以峰面積A對(duì)濃度c進(jìn)行線(xiàn)性回歸,, 得回歸方程為A = 50.151c-0.255 (r=0.9999,n=5),。表 明氯膦酸二鈉濃度在0.0568~0.1895mg/ml范圍內(nèi),,峰面 積與測(cè)定濃度呈良好的線(xiàn)性關(guān)系。
取注射液和膠囊供試品溶液各一份連續(xù)進(jìn)樣6次,,主 成分峰面積的RSD%分別為0.6%和0.2%,。 取注射液和膠囊供試品溶液各1份,,分別連續(xù)6小時(shí) 進(jìn)樣,,主成分峰面積的RSD分別為0.8%和0.3%。

 

2.4 樣品含量測(cè)定
分別取對(duì)照品溶液和供試品溶液進(jìn)樣測(cè)定,,按外標(biāo)法 以峰面積計(jì)算含量,,測(cè)定結(jié)果與原方法的比較見(jiàn)表1,。其 中,原料為按國(guó)家現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的容量分析法檢驗(yàn),,按干燥品 計(jì)算的含量結(jié)果;制劑為廠(chǎng)家按照國(guó)家現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的自檢結(jié) 果,??梢钥闯觯x子色譜方法與原方法的測(cè)定結(jié)果基本一 致,。該方法無(wú)需對(duì)樣品進(jìn)行特殊處理,,操作更簡(jiǎn)單,檢驗(yàn) 更快捷,,專(zhuān)屬性更強(qiáng),。

 

結(jié)論
賽默飛ICS系列離子色譜在檢測(cè)離子型或可離子化藥物方面具有很 大的優(yōu)勢(shì)。氯膦酸二鈉在水溶液中呈弱酸性,,在堿性介質(zhì) 中可轉(zhuǎn)變成為陰離子,,因此可以用離子色譜法測(cè)定其含 量及有關(guān)物質(zhì)。本研究應(yīng)用抑制電導(dǎo)型離子色譜法同時(shí)測(cè) 定氯膦酸二鈉及其制劑的有關(guān)物質(zhì)和含量,,方法準(zhǔn)確,、靈 敏、專(zhuān)屬,、快速,,避免了復(fù)雜的樣品預(yù)處理和衍生化過(guò) 程,同時(shí)測(cè)定多種組分,,能更好地控制氯膦酸二鈉及其制 劑的產(chǎn)品質(zhì)量,。

 

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