高效過(guò)濾器（HEPA）一般是指對(duì)粒徑大于等于0.3um粒子的捕集效率在99.97％ 以上的過(guò)濾器，通常作為制藥企業(yè)潔凈車(chē)間的末端過(guò)濾裝置，用以提供潔凈的空氣,。潔凈室是否能達(dá)到和保持設(shè)計(jì)的潔凈級(jí)別在一定程度上與高效過(guò)濾器的性能及其安裝有關(guān),。因此對(duì)潔凈車(chē)間的高效過(guò)濾器進(jìn)行檢漏測(cè)試,，確保其符合要求,，是保證車(chē)間潔凈環(huán)境的重要手段之一,。FDA在無(wú)菌藥品生產(chǎn)指南中也指出在高效過(guò)濾器安裝后應(yīng)進(jìn)行檢漏測(cè)試,，以檢查過(guò)濾器密封墊、框架及過(guò)濾器濾材等處的密封性,，對(duì)于無(wú)菌制劑生產(chǎn)車(chē)間應(yīng)定期進(jìn)行高效過(guò)濾器的檢漏試驗(yàn),。 
 
1、高效過(guò)濾器檢漏目的 
      高效過(guò)濾器本身的過(guò)濾效率一般由生產(chǎn)廠家檢測(cè),，出廠時(shí)附有濾器過(guò)濾效率報(bào)告單和合格證明,。對(duì)制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，高效過(guò)濾器檢漏是指高效過(guò)濾器及其系統(tǒng) 安裝后的現(xiàn)場(chǎng)檢漏,，主要是檢查過(guò)濾器濾材中的小針孔和其他損壞,，如框架密封、墊圈密封以及過(guò)濾器構(gòu)架上的漏縫等,。檢漏的目的是通過(guò)檢查高效過(guò)濾器及其與安 裝框架連接部位等處的密封性,，及時(shí)發(fā)現(xiàn)高效過(guò)濾器本身及安裝中存在的缺陷，采取相應(yīng)的補(bǔ)救措施,，保證區(qū)域的潔凈度,。 
 
2、DOP/PAO檢漏原理
       高效過(guò)濾器的檢漏通常采用PAO發(fā)生器在濾器上游發(fā)塵,，使用光度計(jì)
(photometer)檢測(cè)濾器上下游氣溶膠濃度來(lái)判定濾器是否有泄漏,。發(fā)塵的目的是因高效過(guò)濾器上游塵粒濃度較低，僅用粒子計(jì)數(shù)器在不發(fā)塵的情況下檢測(cè),，較難發(fā)現(xiàn)有泄漏,，需補(bǔ)充發(fā)塵才能明顯、容易地發(fā)現(xiàn)泄漏,。
       當(dāng)氣流被真空泵抽至光散射室時(shí),，其中的顆粒物質(zhì)散射光線至光電倍增管。在光電倍增管中,，光被轉(zhuǎn)換成電信號(hào),，此信號(hào)經(jīng)放大和數(shù)字化后由微處理器分析，從而測(cè)定散射光的強(qiáng)度,。通過(guò)與參比物質(zhì)產(chǎn)生的信號(hào)的對(duì)比,，可以直接測(cè)量氣體中顆粒物質(zhì)的質(zhì)量濃度，因此其用途十分廣泛,。
 
3,、檢測(cè)方法
       確定高效過(guò)濾器本身及其安裝是否存在泄漏，必須在現(xiàn)場(chǎng)對(duì)以下幾處進(jìn)行測(cè)試：
1、過(guò)濾器表面
2,、過(guò)濾器的濾材與其框架內(nèi)部的連接
3,、過(guò)濾器框架的密封墊和過(guò)濾器組支撐框架之間
4、支撐框架和墻壁或頂棚之間
 
 
 
      下面以DOP檢漏法為例介紹高效過(guò)濾器檢漏測(cè)試,，DOP檢漏法的工作原理：在被檢測(cè)高效過(guò)濾器上風(fēng)側(cè)發(fā)生PAO氣溶膠作為塵源,，在過(guò)濾器下風(fēng)側(cè)用光度計(jì)進(jìn)行掃描采樣，含塵氣體經(jīng)過(guò)光度計(jì)產(chǎn)生的散射光由光電效應(yīng)和線性放大轉(zhuǎn)換為電量,，并由微安表快速顯示,。采集到的空氣樣品通過(guò)光度計(jì)的擴(kuò)散室，由于粒子擴(kuò)散引起燈光強(qiáng)度的差異,，測(cè)定這個(gè)光強(qiáng)度,，光度計(jì)便可測(cè)得氣溶膠的相對(duì)濃度。

 
 
測(cè)試方法具體如下：
1,、PAO經(jīng)氣溶膠發(fā)生器發(fā)散成煙霧狀氣溶膠,，注入高效過(guò)濾器上游靜壓箱。
（注：在過(guò)濾器上游測(cè)PAO濃度一般為10~20μg/L即可,，也可為30~40μg/L,；PAO濃度較高時(shí)，PAO有可能粘在HEPA的濾料上,，反而影響使用）
2,、光度計(jì)采集上游氣溶膠濃度，采樣頭逐行掃描過(guò)濾器下游表面,，檢測(cè)泄漏率,。光度計(jì)在高效過(guò)濾器下游掃描方式見(jiàn)下圖。


 
4,、結(jié)果判定及處理
       高效過(guò)濾器泄漏率應(yīng)小于等于0.01%,。若HEPA在檢測(cè)過(guò)程中， 所有點(diǎn)的%LEAKAGE（ 泄漏率%） 都不超過(guò)0.01%,，則判該HEPA合格,，若有一處%超過(guò)0.01%，則判為不合格,，并將該點(diǎn)標(biāo)記出來(lái),，需修補(bǔ)或更換。高效過(guò)濾器濾料泄漏處允許用專用膠水修補(bǔ),，但是單個(gè)泄漏處的面積不能大于總面積的1%,，全部泄漏處的面積不能大于總面積的5%，否則必須更換,。
 
5,、高效過(guò)濾器檢漏周期 
      FDA在無(wú)菌藥品生產(chǎn)指南中建議對(duì)于無(wú)菌制劑生產(chǎn)車(chē)間每半年進(jìn)行一次檢漏,，我國(guó)在GMP 檢查指南中建議通常一年一次。ISO14644 對(duì)已安裝HEPA的泄漏檢測(cè),，建議的最長(zhǎng)時(shí)間間隔為24個(gè)月。DOP檢漏在HEPA 安裝或更換后都應(yīng)進(jìn)行,。當(dāng)環(huán)境監(jiān)測(cè)顯示空氣質(zhì)量惡化,、或當(dāng)產(chǎn)品無(wú)菌試驗(yàn)不合格、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)失敗時(shí),，都可作為偏差調(diào)查的一部分進(jìn)行檢漏,。需進(jìn)行檢漏 試驗(yàn)的濾器還包括烘干隧道和干烤箱所使用的HEPA。
6,、問(wèn)題討論 
（1）高效過(guò)濾器效率與檢漏 
       高效過(guò)濾器過(guò)濾效率是指的濾器本身的效率,，隨執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)及測(cè)試方法不同而異。當(dāng)前對(duì)高效過(guò)濾器效率的測(cè)試方法有：DOP法,，以光度計(jì)檢測(cè),，不如粒子計(jì)數(shù)法靈敏，有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)可見(jiàn)美國(guó)IEST-RP-CC001,；粒子計(jì)數(shù)法,，以粒子計(jì)數(shù)器作為檢測(cè)儀器，使用單分散或多分散氣溶膠,，靈敏度高,，多用于超高效過(guò)濾器， 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)可見(jiàn)IEST-RP-CC007;最易穿透粒徑法（MPPS）,，采用粒子計(jì)數(shù)器作為檢測(cè)儀器,，使用的氣溶膠同前，此法是歐盟EN1822 標(biāo)準(zhǔn)所規(guī)定,，與粒子計(jì)數(shù)法的區(qū)別是,，以過(guò)濾器最易穿透的粒徑作為測(cè)試用粒徑；鈉焰法,，此法采用火焰光度計(jì),，對(duì)NaCL燃燒的火焰色度作響應(yīng)，相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)我 國(guó)“高效空氣過(guò)濾器GB13554-92“,，靈敏度低,，且NaCl對(duì)微電子產(chǎn)品質(zhì)量有害國(guó)外已不用。 
     對(duì)制藥企業(yè)來(lái)講,，高效過(guò)濾器檢漏主要是現(xiàn)場(chǎng)檢漏,，通過(guò)DOP法發(fā)現(xiàn)濾器本身及運(yùn)輸、安裝過(guò)程中可能存在的問(wèn)題,。常使用氣溶膠光度計(jì)及多發(fā)散氣溶膠,，因其比單分散氣溶膠來(lái)得經(jīng)濟(jì)方便并能滿足要求,。 
（2）氣溶膠光度計(jì)與粒子計(jì)數(shù)器
       檢測(cè)儀器可使用氣溶膠光度計(jì)或粒子計(jì)數(shù)器。粒子計(jì)數(shù)器檢測(cè)的是粒子的數(shù)量分布,，常以“粒/ L" 單位表示,，而光度計(jì)檢測(cè)的是粒子的質(zhì)量濃度，以“mg/L"表示,。最多數(shù)量分布的粒子與最大濃度分布的粒子并不處于同一粒徑,，因?yàn)榱脚c重量成三次方的關(guān) 系，大粒徑的粒子在濃度分布中占有較大的比重,。因此在檢測(cè)濾器效率時(shí),，使用粒子計(jì)數(shù)器和光度計(jì)得到的結(jié)果會(huì)有差別。與粒子計(jì)數(shù)器相比,，光度計(jì)靈敏度及精度 稍差,，因此不用來(lái)檢測(cè)H13級(jí)以上的高效過(guò)濾器及超高效過(guò)濾器。對(duì)于制藥企業(yè)高效過(guò)濾器的現(xiàn)場(chǎng)檢漏而言,，因光度計(jì)使用方便,、檢測(cè)結(jié)果易于判斷、對(duì)泄漏檢測(cè)比較敏感而得到廣泛應(yīng)用,。
（3）檢漏標(biāo)準(zhǔn) 
       在檢漏結(jié)果的判定上,，不同的標(biāo)準(zhǔn)也有所差異。美國(guó)IEST-RP-CC034規(guī)定C,、D級(jí)高效過(guò)濾器現(xiàn)場(chǎng)檢漏透過(guò)率0.3um,，光度計(jì)掃描檢漏法）為0.01。歐盟EN1822規(guī)定檢漏測(cè)試只要被測(cè)過(guò)濾器的局部透過(guò)率不超過(guò)規(guī)定的局部值便為合格,，H13級(jí)高效過(guò)濾器對(duì)應(yīng)的局部透過(guò)率為0.25%,，但要注意這里的透過(guò)率是以0.3um單分散相DOP測(cè)試得出的。我國(guó)在“潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范GB50073-2001及高效空氣過(guò)濾器GB13554-92"中關(guān)于已安裝過(guò)濾器的泄漏測(cè)試,，規(guī)定使用大氣塵或其它氣溶膠,，采用粒子計(jì)數(shù)器測(cè)得泄漏濃度，對(duì)于高效過(guò)濾器,，穿透率不應(yīng)大于過(guò)濾器出廠合格穿透率的2 倍,。對(duì)于制藥企業(yè)HEPA 的檢漏測(cè)試，在實(shí)際測(cè)試中,，若有泄漏,，光度計(jì)數(shù)值會(huì)明顯升高，易于判斷,，高效過(guò)濾器泄漏率標(biāo)準(zhǔn)定為小于等于0.01%并不影響實(shí)際泄漏的檢測(cè),。