ICH256恒溫恒濕試驗(yàn)箱

藥品的穩(wěn)定性是指原料藥及制劑保持其物理,、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)的能力,。穩(wěn)定性研究目的是考察原料藥或制劑的性質(zhì)在溫度,、濕度、光線等條件的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律,，為藥品的生產(chǎn),、包裝、貯存,、運(yùn)輸條件和有效期的確定提供科學(xué)依據(jù),，以保障臨床用藥安全有效。

穩(wěn)定性研究是藥品質(zhì)量控制研究的主要內(nèi)容之一,，與藥品質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立緊密相關(guān),。穩(wěn)定性研究具有階段性特點(diǎn)，貫穿藥品研究與開(kāi)發(fā)的全過(guò)程,，一般始于藥品的臨床前研究,，在藥品臨床研究期間和上市后還應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究。

穩(wěn)定性試驗(yàn)要求在一定的溫度,、濕度,、光照條件下進(jìn)行，這些放置條件的設(shè)置應(yīng)充分考慮到藥品在貯存,、運(yùn)輸及使用過(guò)程中可能遇到的環(huán)境因素,。

穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法

根據(jù)研究目的不同，穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容可分為長(zhǎng)期試驗(yàn),、加速試驗(yàn),、影響因素試驗(yàn)等。

ICH256恒溫恒濕試驗(yàn)箱

1.長(zhǎng)期試驗(yàn)

長(zhǎng)期試驗(yàn)是在上市藥品規(guī)定的貯存條件下進(jìn)行,，目的是考察藥品在運(yùn)輸,、保存、使用過(guò)程中的穩(wěn)定性,，能直接地反映藥品穩(wěn)定性特征,，是確定有效期和貯存條件的zui終依據(jù),。

取三批樣品在25℃±2℃、RH60%±10%條件進(jìn)行試驗(yàn),，取樣時(shí)間點(diǎn)在*年一般為每3個(gè)月末一次,，第二年每6個(gè)月末一次，以后每年末一次,。

對(duì)溫度敏感藥物的長(zhǎng)期試驗(yàn)可在6℃±2℃條件下進(jìn)行試驗(yàn);對(duì)采用半通透性的容器包裝的藥物制劑,，長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)在25℃±2℃、RH40%±10%的條件下進(jìn)行,，取樣時(shí)間同上,。

穩(wěn)定性長(zhǎng)期試驗(yàn)所采用的一般條件是根據(jù)氣候帶制定的。將分為I,、II,、III、IV四個(gè)氣候帶,，溫帶主要有英國(guó),、北歐、加拿大,、俄羅斯;亞熱帶有美國(guó),、日本、西歐(葡萄牙-希臘);干熱帶有伊朗,、伊拉克,、蘇丹;濕熱帶有巴西、加納,、印度尼西亞,、尼加拉瓜、菲律賓

在這四種氣候帶中,，對(duì)于藥品的質(zhì)量保證而言,，條件zui苛刻的是第四種氣候帶,，即高溫又高濕的環(huán)境,。中國(guó)總體來(lái)說(shuō)屬于亞熱帶，推薦長(zhǎng)期試驗(yàn)采用溫度濕度條件為：25℃±2℃,，60%RH±10%RH

2.加速試驗(yàn)

加速試驗(yàn)是在超常條件下進(jìn)行的,，目的是通過(guò)加快市售包裝中藥品的化學(xué)或物理變化速度來(lái)考察藥品穩(wěn)定性，對(duì)藥品在運(yùn)輸,、保存過(guò)程中可能會(huì)遇到的短暫的超常條件下的穩(wěn)定性進(jìn)行模擬考察,，并初步預(yù)測(cè)樣品在規(guī)定的貯存條件下的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。

加速試驗(yàn)一般取擬上市包裝的三批樣品進(jìn)行,，建議在比長(zhǎng)期試驗(yàn)放置溫度至少高15℃的條件下進(jìn)行,。一般可選擇40℃±2℃,、RH75%±5%條件下進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)。在試驗(yàn)期間第0,、1,、2、3,、6個(gè)月末取樣檢測(cè)考察指標(biāo),。如在6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件30℃±2℃,、RH65%±5%同法進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn),。

在對(duì)采用不可透過(guò)性包裝的含有水性介質(zhì)的制劑，如溶液劑,、混懸劑,、乳劑、注射液等的穩(wěn)定性研究中可不要求相對(duì)濕度,。對(duì)采用半通透性的容器包裝的藥物制劑,，如塑料軟袋裝注射液、塑料瓶裝滴眼液,、滴鼻液等,，加速試驗(yàn)應(yīng)在40℃±2℃、RH20%±5%的條件下進(jìn)行,。

乳劑,、混懸劑、軟膏劑,、糊劑,、凝膠劑、眼膏劑,、栓劑,、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒等制劑宜直接采用30℃±2℃,、RH65%±5%的條件進(jìn)行試驗(yàn),。

對(duì)溫度敏感藥物(需在冰箱中4-8℃冷藏保存)的加速試驗(yàn)可在25℃±2℃、RH60%±5%條件下同法進(jìn)行,。需要冷凍保存的藥品可不進(jìn)行加速試驗(yàn),。

3.影響因素試驗(yàn)

影響因素試驗(yàn)是在劇烈條件下進(jìn)行的，目的是了解影響穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑和降解產(chǎn)物,，為制劑工藝篩選,、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定等提供依據(jù),。同時(shí)為加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供依據(jù),，還可為分析方法的選擇提供依據(jù),。

影響因素試驗(yàn)一般包括高溫、高濕,、光照試驗(yàn),。一般將原料藥供試品置適宜的容器中(如稱量瓶或培養(yǎng)皿)，攤成≤5mm厚的薄層,，疏松原料藥攤成≤10mm厚的薄層進(jìn)行試驗(yàn),。對(duì)于口服固體制劑產(chǎn)品，一般采用除去內(nèi)包裝的zui小制劑單位,，分散為單層置適宜的條件下進(jìn)行,。如試驗(yàn)結(jié)果不明確，應(yīng)加試兩個(gè)批號(hào)的樣品,。

1.1高溫試驗(yàn)

供試品置密封潔凈容器中,，在60℃條件下放置10天，于第5天和第10天取樣,，檢測(cè)有關(guān)指標(biāo),。如供試品發(fā)生顯著變化，則在40℃下同法進(jìn)行試驗(yàn),。如60℃無(wú)顯著變化,，則不必進(jìn)行40℃試驗(yàn)。

1.2高濕試驗(yàn)

供試品置恒濕密閉容器中,，于25℃,、RH70%±5%條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測(cè),。檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)包括吸濕增重項(xiàng),。若吸濕增重5%以上，則應(yīng)在25℃,、RH75±5%下同法進(jìn)行試驗(yàn);若吸濕增重5%以下,，且其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn),。液體制劑可不進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn),。

恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過(guò)在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來(lái)實(shí)現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求,，選擇NaCl飽和溶液(15.5-60℃,，RH75%±1%)或KNO3飽和溶液(25℃，RH92.5%),。

1.3光照試驗(yàn)

供試品置光照箱或其它適宜的光照容器內(nèi)，于照度4500Lx±500Lx條件下放置10天,，在第5天和第10天取樣檢測(cè),。

以上為影響因素穩(wěn)定性研究的一般要求,。根據(jù)藥品的性質(zhì)必要時(shí)可以設(shè)計(jì)其他試驗(yàn)，如考察pH值,、氧,、低溫、凍融等因素對(duì)藥品穩(wěn)定性的影響,。對(duì)于需要溶解或者稀釋后使用的藥品,，如注射用無(wú)菌粉末、溶液片劑等,，還應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性,。

方法1

采用任何輸出相似于D65/ID65( 發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源，如具有可見(jiàn)紫外輸出的人造日光熒光燈,、氙燈或金屬鹵化物燈,。D65( 是上認(rèn)可的室外日光標(biāo)準(zhǔn)[ISO10977(1993)]。ID65 相當(dāng)于室內(nèi)間接日光際準(zhǔn),。若光源發(fā)射光低于320nm,，應(yīng)濾光除去。

方法2

對(duì)于選擇方法2,，相同樣品應(yīng)同時(shí)暴露在日光燈和近紫外燈下,。冷白熒光燈應(yīng)具有ISO10977(1993)所規(guī)定的輸出功率。近紫外熒光燈,，其光譜范圍為320~400nm,，在350~370nm 有zui大發(fā)射能量;在320~360nm及360~400譜帶范圍內(nèi)紫外光應(yīng)具顯著的比例。在確認(rèn)研究中,，樣品應(yīng)暴露在總照度不低于1.2×106Lux.hr,，近紫外能量不低于200w.hr/m2，直接在藥物和制劑之間進(jìn)行比較,。樣品可與經(jīng)論證過(guò)的光化強(qiáng)度系統(tǒng)并排暴露于有效的光化強(qiáng)度下,，以確保獲得的光暴露，或在用經(jīng)校正的測(cè)光儀! 照度儀監(jiān)測(cè)的條件下,，持續(xù)相當(dāng)?shù)臅r(shí)間,。附錄中提供了光化強(qiáng)度測(cè)定方法的例子。若用遮光對(duì)照樣品(如用鋁箔包裝)作為暗度控制來(lái)考察由熱引起的變化對(duì)總變化的影響,，應(yīng)使其與真實(shí)樣品并排放置,。