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研究人員發(fā)現(xiàn)耐藥白血病中的酶的形狀變化齊
閱讀:99 發(fā)布時間:2018-8-23其它類ELISA試劑盒兒童研究醫(yī)院的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家破譯了該酶的結(jié)構(gòu)稱為 ABL 調(diào)節(jié)其活性,,使酶自動開關(guān)。理解 ABL 的調(diào)節(jié)是很重要的,,因為突變型的酶(BCR-ABL)在慢性髓性白血病和其他癌癥中過度激活,。ABL 是白細(xì)胞中的一種中樞生長控制開關(guān)。酶過度激活刺激突變細(xì)胞變?yōu)榘籽∈Э厣L,。而臨床醫(yī)生治療 CML 的藥物切斷酶已經(jīng)成功,,它經(jīng)常發(fā)生變異,逐漸耐藥,。這項新的研究揭示了某些耐藥突變的神秘機(jī)制,。這項研究的發(fā)現(xiàn)也為克服阻力提供了可能的治療途徑。
該研究由 Charalampos Kalodimos 博士,,結(jié)構(gòu)生物學(xué)的圣裘德系主任主導(dǎo),,今天在自然結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)雜志提前在線出版。
在他們的實驗中,,研究人員試圖了解 ABL 是如何通過改變形狀來改變自身的,。ABL 酶通過一種稱為變構(gòu)調(diào)節(jié)的過程控制這種轉(zhuǎn)換,其中一部分分子遠(yuǎn)離分子的開關(guān)或激酶域,,以某種方式抑制或激活 ABL,。
我們知道有這兩個功能狀態(tài),但我們不知道什么情況下,,ABL 會從一個切換到另一個,,”Kalodimos 說。我們也不明白調(diào)節(jié) ABL 的外部分子是如何作用于這兩種狀態(tài)的,。我們也不知道引起耐藥性的突變是如何影響這些狀態(tài)的,。”
為了探測 ABL 分子的恒定形狀移動,研究人員使用了一種叫做核磁共振光譜學(xué)的分析技術(shù),,在這種技術(shù)中,,強(qiáng)磁場被用來調(diào)節(jié)分子產(chǎn)生的信號來揭示其結(jié)構(gòu),。核磁共振光譜可以地看到快速變化的分子。研究人員詳細(xì)地研究了 ABL 區(qū)域稱為變構(gòu)調(diào)節(jié)模塊與激酶結(jié)構(gòu)域相互作用來控制它,。
他們的實驗表明,,它的形狀改變時,ABL 在抑制和激活狀態(tài)之間正是平衡的,,Kalodimos 說,。
他說:“我們看到了這種非常快速的呼吸運(yùn)動,,每秒鐘有數(shù)千次,,其中分子不斷地開、不斷地關(guān)”,。他說:“這個運(yùn)動很重要,,因為它允許其他調(diào)節(jié) ABL 的分子以一種分等級的方式調(diào)節(jié)它的活性,像調(diào)節(jié)變阻器的上升或下降,。”這樣的調(diào)節(jié)將包括將 ABL 分子推向被抑制或激活的形狀,。
核磁共振譜捕捉分子復(fù)雜構(gòu)象變化的事實,使研究人員能夠發(fā)現(xiàn) ABL 結(jié)構(gòu)如何影響其活化狀態(tài)的新細(xì)節(jié),。例如,,他們的實驗揭示了分子中未知的激活區(qū)。這個區(qū)域可能是一個產(chǎn)生抗藥性的突變,,Kalodimos 說,。
研究人員還利用自己的技術(shù)來分析突變 Bcr-Abl 的使它成為抗藥物伊馬替尼,被稱為格列衛(wèi),。該藥物已被證明有效治療慢性粒細(xì)胞白血病的插入激酶域的過度激活 ABL 酶和關(guān)閉它,。然而,在許多患者中,,產(chǎn)生 ABL 的基因突變使它具有抗藥性,。雖然許多突變阻止 Gleevec 從插入的激酶結(jié)構(gòu)域,其他人似乎妨礙變構(gòu)調(diào)節(jié),。實際上,,他們可能“經(jīng)”的酶保持活性。
在分析這些變構(gòu)突變體的結(jié)構(gòu),,Kalodimos 和他的同事們發(fā)現(xiàn),,他們改變了 ABL 的形狀來激活它;并沒有妨礙 Gleevec 如何插入激酶結(jié)構(gòu)域,。發(fā)現(xiàn)新的治療方法來克服這種阻力,,Kalodimos 說。
現(xiàn)在有新一代的藥物與變構(gòu)口袋結(jié)合,抑制其活性,,”他說,。這些可以結(jié)合 Gleevec 克服變構(gòu)突變改變 ABL 進(jìn)入抑制狀態(tài)。”
Kalodimos 說,,治療策略也可以應(yīng)用于其他形式的白血病 bcr-abl 活性不受控制,。對 ABL 調(diào)控的新的基本理解也將深入了解類似的酶,,其中變構(gòu)調(diào)節(jié)控制激酶結(jié)構(gòu)域,。