日韩av大片在线观看欧美成人不卡|午夜先锋看片|中国女人18毛片水多|免费xx高潮喷水|国产大片美女av|丰满老熟妇好大bbbbbbbbbbb|人妻上司四区|japanese人妻少妇乱中文|少妇做爰喷水高潮受不了|美女人妻被颜射的视频,亚洲国产精品久久艾草一,俄罗斯6一一11萝裸体自慰,午夜三级理论在线观看无码

典型炎性體是一種多組分蛋白復合物，通過活化caspase-1,，在對感染和危險的免疫監(jiān)控中發(fā)揮關鍵作用,。活化的caspase-1裂解白細胞介素1（IL-1）和成孔蛋白gasdermin D,，從而導致細胞因子成熟和細胞焦亡,。核苷酸結合結構域、富含亮氨酸的重復序列和含熱蛋白（pyrin）結構域的蛋白3（NLRP3）可被尼日利亞菌素nigericin）,、細胞外ATP和尿酸單鈉（MSU）晶體,、明礬、二氧化硅和淀粉樣蛋白等各種微粒激活,，而pyrin炎性體可被艱難梭菌毒素B的Rho-葡糖基化活性所刺激,。炎性體激活的一個重要特征是每個細胞形成單個超分子點狀物（也稱為斑點）。然而,，這類點狀物的位置和轉運仍然是未知的,。
 

       在一項新的研究中，為了破解巨噬細胞中炎性體組裝和激活的部位和分子機制,，來自美國哈佛醫(yī)學院,、波士頓兒童醫(yī)院,、密歇根大學、馬薩諸塞大學,、中國中南大學,、挪威科技大學和德國波恩大學的研究人員通過細胞成像，輔以細胞和小鼠中的藥物抑制和靶向剔除,，可視化觀察炎性體組裝,。

       這些研究人員發(fā)現NLRP3和pyrin炎性體在每個細胞的中心體中組裝，中心體也被稱為微管組織中心（MTOC）,，是caspase-1活化和IL-1β轉化的主要場所,。微管聚合,、動力蛋白ATP酶和動力蛋白銜接蛋白---組蛋白去乙?；?（HDAC6）---的藥理學抑制劑，以及Hdac6的靶向剔除或敲降,，都會損害這些炎性體的組裝和激活,。對Hdac6-/-巨噬細胞的重建表明HDAC6的泛素結合能力，而不是它的去乙?；富钚?，是NLRP3和pyrin炎性體激活所必需的。
       在小鼠中,，Hdac6的缺失可減少脂多糖和尿酸單鈉誘導的炎癥,，其程度與直接抑制NLRP3相似，這表明HDAC6和微管逆向運輸機制是NLRP3激活所必需的,。相比之下,，AIM2和NLRC4炎性體點狀物并不定位在MTOC中，這些炎性體的激活不需要微管逆向運輸,。因此,，這項研究揭示了NLRP3和pyrin炎性體的特異性激活機制。
       對于NLRP3炎性體而言,，MTOC定位可能促進與定位于中心體的激酶NEK7的結合,，從而增強炎性體組裝。這些研究人員發(fā)現在Hdac6-/-巨噬細胞中,，NLRP3在反面高爾基體網絡（trans-Golgi network, TGN）中以小斑點的形式被捕獲,，TGN是以前*的經多種NLRP3刺激物誘導后的常見NLRP3結合部位。
       這些數據表明,，HDAC6介導的微管運輸將NLRP3從TGN輸送到MTOC,。在MTOC形成的NLRP3炎性體與LC3b（一種自噬標志物物）共定位，而且自噬抑制劑可增強NLRP3誘導的IL-1β分泌,。
       總之,，這項研究揭示了HDAC6依賴性的NLRP3和pyrin炎性體組裝與MTOC中的聚集體（aggresome）形成之間存在著意想不到的平行關系,，所形成的聚集體可用于泛素化病理聚集物的自噬降解。NLRP3和pyrin炎性體的MTOC定位所發(fā)揮的雙重激活和抑制作用可能是實現炎性體平衡調節(jié)的關鍵,。