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鏈球菌是革蘭氏陽性、兼性厭氧細(xì)菌,，它們主要棲息在人類口腔及上呼吸道,，與人類健康密切相關(guān)。其中肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae）是機(jī)會(huì)致病菌,，導(dǎo)致肺炎,、腦膜炎等疾?。蛔冃捂溓蚓?S. mutans）是齲齒的主要致病菌,；而口腔有益菌寡發(fā)酵鏈球菌(S. oligofermentans）則產(chǎn)生H2O2,，抑制變形鏈球菌的生長。鏈球菌的*之處是不產(chǎn)生高效分解H2O2的觸酶,，因此有氧代謝時(shí)積累大量的H2O2,。同時(shí)，它們也能耐受高濃度的H2O2,，提示它們具有*的抗氧化機(jī)制,。研究人員發(fā)現(xiàn)，鏈球菌生長時(shí)產(chǎn)生的內(nèi)源性H2O2幫助它們抵抗高濃度的H2O2脅迫,，而H2O2自誘導(dǎo)防御的分子機(jī)制尚不清楚,。
 

       美國微生物學(xué)會(huì)威期刊mSystems在線發(fā)表了該課題組研究揭示了鏈球菌中*的、H2O2敏感的半胱氨酸巰基所介導(dǎo)的H2O2自誘導(dǎo)防御的分子機(jī)制：過氧化物響應(yīng)抑制蛋白PerR及錳轉(zhuǎn)運(yùn)抑制蛋白MntR的半胱氨酸感應(yīng)胞內(nèi)低濃度的H2O2,，并被氧化失活從而解除對(duì)所抑制的抗氧脅迫基因（巰基氧化還原及金屬離子平衡蛋白）的表達(dá),，發(fā)揮抗氧化功能。

        先前的研究證明40 μM H2O2氧化錳轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白MntR的半胱氨酸使之失活（Chen et al., J Biol Chem, 2017）,，本研究通過氧化還原蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù),、Redox Western blotting、Cys點(diǎn)突變,、免疫沉淀結(jié)合質(zhì)譜分析,證實(shí)40 μM H2O2可氧化過氧化物響應(yīng)抑制蛋白PerR的Cys139及Cys142殘基,。
而PerR的半胱氨酸氧化導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)性鋅離子丟失，使之可逆性失活,，解除對(duì)其調(diào)控的巰基氧化還原（trx和tpx）及金屬離子平衡等基因（dpr及mntABC）的抑制,。研究結(jié)果揭示鏈球菌為適應(yīng)其胞內(nèi)*的高錳環(huán)境，PerR蛋白利用半胱氨酸氧化感應(yīng)H2O2,，并調(diào)控巰基氧化還原蛋白及金屬離子平衡蛋白的表達(dá),，幫助觸酶陰性的鏈球菌抵抗H2O2脅迫。
       課題組長期致力于鏈球菌抗氧脅迫的分子機(jī)制研究,，近發(fā)現(xiàn)鏈球菌利用碳代謝物抑制蛋白CcpA同時(shí)調(diào)控葡萄糖的優(yōu)先利用及H2O2產(chǎn)生,。同時(shí)，CcpA還在轉(zhuǎn)錄后水平,，通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄通讀而調(diào)控自然感受態(tài)的適形成,，使寡發(fā)酵鏈球菌攝取外界DNA從而增強(qiáng)對(duì)氧化損傷的修復(fù)，增加基因組穩(wěn)定性而貢獻(xiàn)抗氧脅迫（Wang et al., Mol Microbiol, 2019）,。
       研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)原核生物的膜整合蛋白-水通道蛋白在鏈球菌中與抗氧脅迫及致病性密切相關(guān),。水通道蛋白（Aquaporin，AQPs）是廣泛存在于三域生命的一類跨膜蛋白,，協(xié)助水及其他小分子物質(zhì),，如甘油,，尿素等雙向擴(kuò)散,。1998年P(guān)eter Agre*發(fā)現(xiàn)人紅細(xì)胞膜上的AQP協(xié)助水分子跨膜擴(kuò)散,，并因此而獲得2003年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。真核生物的AQPs協(xié)助轉(zhuǎn)運(yùn)H2O2及NO等,，發(fā)揮信號(hào)分子作用,，調(diào)控細(xì)胞的凋亡以及疾病發(fā)生。而目前原核生物AQPs的生理功能絕大部分未知,。
       課題組*表明寡發(fā)酵鏈球菌的水通道蛋白AqpA協(xié)助H2O2雙向滲透,；重要的是，aqpA基因缺失顯著削弱了寡發(fā)酵鏈球菌高氧壓力下的生長,，并減弱其種內(nèi)及種間競爭生存能力,。因此AqpA特化為一個(gè)H2O2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，幫助觸酶陰性的鏈球菌脫毒細(xì)胞內(nèi)的H2O2,，抵御氧化壓力,。
       該課題組還發(fā)現(xiàn)肺炎鏈球菌的非典型甘油型水通道蛋白Pn-AqpC缺失顯著影響肺炎鏈球菌的抗氧脅迫能力及致病性和毒力，其分子機(jī)制正在研究中,。
       以上所揭示的鏈球菌抗氧脅迫的新機(jī)制,，不僅豐富了對(duì)原核生物抗氧脅迫的認(rèn)識(shí)，同時(shí)對(duì)利用和控制鏈球菌提供了思路,，尤其是低濃度H2O2介導(dǎo)的H2O2免疫機(jī)制及水通道蛋白新的生理功能的認(rèn)知,，使得口腔有益菌更好地抑制齲齒致病菌，并可為致病鏈球菌,，如肺炎鏈球菌的控制提供新的作用靶點(diǎn),。