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定WNT和NOTCH信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)
閱讀：335 發(fā)布時間：2020-2-26在一項新的研究中，來自德國馬克斯-德爾布呂克分子醫(yī)學中心等研究機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)了導致腎癌常見形式---透明細胞腎細胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）---的腎癌干細胞,。研究人員在這種疾病的三種模型中找到了一種阻止腫瘤生長的方法,。
并非所有癌細胞都是一樣的。腫瘤中含有強有力的癌癥干細胞（cancer stem cell,，也譯作腫瘤干細胞,，癌干細胞），這些癌癥干細胞會產(chǎn)生轉(zhuǎn)移性腫瘤,，如果它們逃避治療，那么它們就會讓疾病復發(fā),。如果科學家們能夠分離出它們并探究其弱點,，這將使它們成為治療的重要靶標。但是這些細胞通常非常稀少,，以至于尚未在許多類型的癌癥中發(fā)現(xiàn)它們,。
研究團隊鑒定出腎癌干細胞并發(fā)現(xiàn)它們存在的弱點,。它們依賴于兩種關(guān)鍵的生化信號。在這種疾病的多個實驗室模型中,，阻斷這兩種生化信號就會阻止腫瘤生長,，這提示著一種有前景的治療人類腎癌患者的新方法。
鑒定ccRCC癌癥干細胞對這個研究項目至關(guān)重要,。在這些細胞表面上鑒定出三種蛋白,，從而使得它們能夠被標記和分離。這使得研究人員可以使用熒光激活細胞分選（FACS）技術(shù)分離出這些細胞,，發(fā)現(xiàn)在人類腎臟腫瘤中,，這些癌癥干細胞僅占2％。
對這些細胞的分析表明,，它們依賴于通過稱為WNT和NOTCH的兩個生化途徑傳遞的信號,。鑒于已知這兩種途徑在其他類型的癌癥中也起著作用，研究人員已經(jīng)開發(fā)出一種強效的WNT信號抑制劑,。
人們以前未曾猜測WNT和NOTCH在腎臟腫瘤中起作用,；這兩種生化途徑中的突變很少在這種疾病中發(fā)現(xiàn)。但是,，這兩個信號均與一個稱為VHL的腫瘤抑制基因相關(guān),，而該基因與ccRCC密切相關(guān)。這些新發(fā)現(xiàn)表明阻斷WNT,、NOTCH或同時阻斷這兩種信號均可能靶向這些癌癥干細胞并干擾這種腫瘤中具侵襲性的成分,。
在臨床上，針對癌癥患者的治療中,，靶向各種生化途徑的抑制劑正逐漸取代化療藥物,。對這些新的抑制劑的初步測試是有希望的。值得注意的是,，來自患者的四分之三的細胞培養(yǎng)物至少對一種抑制劑有反應(yīng),，其余50%的細胞在兩種抑制劑的存在下受到抑制。
研究人員在實驗室中了解到的東西通常很難轉(zhuǎn)化為患者的真實情況,。從其他實驗室獲得的常規(guī)細胞系培養(yǎng)物和動物模型不能反映人體內(nèi)疾病的復雜性,。采取的一種解決方案是開發(fā)更多類型的更接近人類疾病的模型系統(tǒng)。
Birchmeier和他的同事們已很擅長從腎癌患者身上提取癌癥干細胞,，讓它們在體外培養(yǎng)液中生長,，并用一系列不同的藥物處理它們。他們與德國EPO（Experimental Pharmacology and Oncology）公司合作還將腎癌患者的癌癥干細胞移植到了小鼠體內(nèi),，這樣這些小鼠產(chǎn)生的腫瘤與人體內(nèi)的腫瘤幾乎相同,。這些小鼠在尋找治療方法的過程中是*的：治愈它們攜帶的人類腫瘤的方法可能也適用于患者。在當前的這個研究項目中,，EPO公司將WNT抑制劑和NOTCH抑制劑單獨地和和組合地注射到荷瘤小鼠中,，并觀察發(fā)生了什么,。結(jié)果表明阻斷這兩個生化信號是有效的策略。
科學家們學會了使用患者細胞產(chǎn)生類器官（organoid）：器官的微型版本,，它包含許多類型的細胞,。它們是由人體組織構(gòu)成的，但是利用它們進行藥物測試不存在對人類患者進行類似測試時面臨的倫理問題,。人們已經(jīng)為健康的腎臟,、其他多種器官和諸如結(jié)腸癌之類的腫瘤構(gòu)建出類器官。
其他研究團體曾嘗試構(gòu)建針對ccRCC的類器官,，但效果不大好,。所構(gòu)建出的類器官不能很好地生長或不能產(chǎn)生類器官。這兩個因素在開發(fā)藥物測試和治療的模型中都很重要,?；加羞@種疾病的患者需要快速和可靠的模型來測試治療反應(yīng)。
這項研究中關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)是鑒定WNT和NOTCH信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)在ccRCC中起著至關(guān)重要的作用,，并發(fā)現(xiàn)抑制它們對腫瘤有影響,。不過，不同模型系統(tǒng)之間仍然存在細微的差異,，針對這些差異仍需加以探索,；目前，仍需要對小鼠進行研究,。
這項研究為研究這種疾病的科學家們提供了重要的新實驗系統(tǒng),。研究人員希望在這些模型系統(tǒng)中開發(fā)出的策略將以靶向這種癌癥中細胞的定制療法的形式進入臨床。