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由分子生物學(xué)研究所的Brian Luke和Helle Ulrich教授領(lǐng)導(dǎo)的兩個(gè)研究小組已經(jīng)破譯了如何協(xié)調(diào)兩種酶RNase H2和RNase H1從染色體上去除RNA-DNA雜合結(jié)構(gòu),。
 

       RNA-DNA雜合體對于促進(jìn)正常的細(xì)胞活動（如基因調(diào)控和DNA修復(fù)）很重要,，但過多也有DNA受損的風(fēng)險(xiǎn),，并可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病和癌癥,。     

       Brian和Helle在今天發(fā)表在《 Cell Reports》上的文章中表明,，RNase H2酶主要是在DNA復(fù)制后去除RNA-DNA雜合體,。然后,，任何剩余的RNA-DNA結(jié)構(gòu)都會被RNase H1去除，而RNase H1的作用與細(xì)胞周期無關(guān),。

       通常發(fā)現(xiàn)DNA是穩(wěn)定的雙鏈結(jié)構(gòu),。但是，DNA有時(shí)也會與RNA相互作用形成調(diào)節(jié)基因表達(dá)和DNA修復(fù)的RNA-DNA雜化結(jié)構(gòu),。 R-環(huán)是一種特殊類型的RNA-DNA雜合體,，其中RNA鏈與DNA分子的一條鏈結(jié)合，并推出另一條DNA鏈,，從而使其暴露為單鏈環(huán),。R環(huán)可調(diào)節(jié)基因活性，但由于不正確的去除會損壞DNA,，從而可能引起突變,，因此也會迅速變得危險(xiǎn)。因此,，過量的R環(huán)形成可能對細(xì)胞有毒-實(shí)際上,，已知R環(huán)去除蛋白中的突變會導(dǎo)致神經(jīng)炎性疾病和癌癥。
       RNase H1和RNase H2酶催化R環(huán)的去除,，降解RNA鏈,。另外，RNase H2還具有切除單個(gè)核糖核苷酸的輔助能力,，有時(shí)會被聚合酶錯誤地?fù)饺隓NA中,，稱為核糖核苷酸切除修復(fù)（RER）。先前的研究表明,，RNase H2的突變比RNase H1突變對基因組穩(wěn)定性的破壞更大,，這表明RNase H2在維持基因組穩(wěn)定性方面具有更重要的作用。但是,，從來沒有*了解這些重要的酶是如何協(xié)調(diào)的,。
       為了剖析RNase H1和H2在R環(huán)去除中的*作用，作者改造了酵母，使其僅在細(xì)胞周期的特定階段表達(dá)RNase H1和H2,，然后將其暴露于甲磺酸甲酯（MMS）中，這種物質(zhì)會增加R環(huán)形成,。在此條件下,，只有能夠有效去除R環(huán)的酵母才能生存，而那些具有受損R環(huán)去除能力的酵母將無法生存,。
       在Ulrich實(shí)驗(yàn)室的支持下,，研究人員發(fā)現(xiàn)僅在G2期間（DNA復(fù)制后細(xì)胞周期的“生長階段”）表達(dá)RNase H2的酵母對MMS具有抗性，而僅在S階段（DNA復(fù)制階段）表達(dá)RNase H2的酵母對）更敏感,。這表明RNase H2主要作用是在G2期間處理R環(huán),。相反，在G2或S期表達(dá)RNase H1的酵母都能在MMS中存活,。出乎意料的是,，RNase H2在S期的表達(dá)實(shí)際上引起了更多的DNA損傷，這需要一種特殊的DNA修復(fù)方法,，即同源重組來修復(fù),。先前不知道   該途徑在S期起作用。因此,，這項(xiàng)研究可能已經(jīng)揭示了一種未探索的修復(fù)途徑,，該途徑可抵抗DNA復(fù)制過程中RNase H2活性引起的損傷。
       這些結(jié)果可以解釋為什么細(xì)胞進(jìn)化出兩種不同的RNAse H酶,。研究人員認(rèn)為RNase H2是修復(fù)大多數(shù)RNA-DNA的'管家'酶,，但它受到細(xì)胞周期的嚴(yán)格調(diào)節(jié)，僅在G2期或DNA復(fù)制后起作用,。這可能是因?yàn)镽Nase H2的額外RER活性在DNA中產(chǎn)生了缺口,，這在S期DNA復(fù)制過程中有雙鏈斷裂的風(fēng)險(xiǎn)。    因此,，細(xì)胞可能還進(jìn)化出了一種不具有RER活性的二級酶RNase H1,，它可以在細(xì)胞周期的所有階段（包括S期）發(fā)揮作用。
       這些發(fā)現(xiàn)有助于我們進(jìn)一步了解細(xì)胞如何修復(fù)與RNA-DNA有關(guān)的DNA損傷以及該過程的損傷如何導(dǎo)致疾病,。