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抗體分泌細胞的轉(zhuǎn)錄信號研究
閱讀：456 發(fā)布時間：2018-7-18抗體是免疫系統(tǒng)*的效應(yīng)分子，抗體提供了直接和長效的保護以免感染，目前大多利用疫苗開發(fā)抗體。當(dāng) B 細胞遇到抗原,，它們改變生理狀態(tài)、位置,，并且啟動分化過程,，終產(chǎn)生抗體分泌細胞（Antibody-secreting cells, ASCs）?？贵w分泌細胞是稀有的高度特異性細胞,，代表了 B 細胞分化的終階段?？贵w分泌細胞由短壽命循環(huán)再生的漿母細胞（plasmablasts, PBs）組成,，這些漿母細胞產(chǎn)生于次級淋巴器官的免疫反應(yīng)早期。長壽命的有絲分裂后漿細胞（plasma cells, PCs）駐留在次級淋巴器官中,，并且特異性地定位在骨髓中,。
B 細胞和抗體在調(diào)節(jié)體液免疫方面具有*的作用，而病原抗體同時也是某些由 ASCs 的惡性轉(zhuǎn)化引起的自身免疫疾病的關(guān)鍵驅(qū)動因素,，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡,、多發(fā)性骨髓瘤、漿細胞瘤,。了解和控制 ASCs 的產(chǎn)生,、成熟和長期存活的因素對于改善疫苗設(shè)計和確定靶向病原 ASCs 的機制至關(guān)重要。
成熟的 B 細胞分為三種不同的亞群，濾泡 B 細胞（Fo Bs）,、邊緣區(qū) B 細胞（MZBs）,、B1 細胞，這些都有利于 ASC 細胞池和循環(huán)的血清抗體,。邊緣區(qū) B 細胞和 B1 細胞是 B 細胞的特殊類型,，它們主要獨立于 T 細胞發(fā)揮作用。邊緣區(qū) B 細胞位于脾竇邊緣的側(cè)面,，在那里與血源性抗原反應(yīng),，而 B1 細胞定位于腹膜和胸膜腔中，在那里提供針對通過粘膜表面進入的病原體的早期防御線,。
在轉(zhuǎn)錄水平上,，激活的 B 細胞成為抗體分泌細胞的分化需要數(shù)百個基因表達的協(xié)同改變。
這些變化分為兩大類：B 細胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄本的丟失,，以及抗體分泌細胞基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的獲得。
過去十年的研究表明了 B 細胞促進轉(zhuǎn)錄因子 PAX5,、BCL6 和 BACH2 在維持 B 細胞生命中的作用,，而另一組不同的三個因子—BLIMP1、IRF4 和 XBP1—則用于消除 B 細胞基因并激活抗體分泌細胞程序,。B 細胞與抗體分泌細胞之間明確的轉(zhuǎn)錄區(qū)別是由這些主要調(diào)節(jié)因子之間的相互拮抗作用維持的,，然而外源信號究竟如何發(fā)出，比如,，對抗原和 T 細胞衍生的輔助分子 CD40L 和細胞因子調(diào)節(jié)這一過程我們?nèi)匀恢跎佟?br />
沃爾特和伊麗莎霍爾醫(yī)學(xué)研究所和墨爾本大學(xué)的科研人員采用了 RNA-seq 技術(shù)和 BLIMP1-GFP 報告小鼠品系,，可以在體內(nèi)和體外鑒定所有的 ASCs，以提供 B 細胞終端分化動態(tài)特征的全面描述,。研究數(shù)據(jù)支持了 ASC 轉(zhuǎn)錄信號的由來,，完善了對不同來源的成熟 B 細胞、激活刺激,、定位,、細胞分裂史、組蛋白編碼和 ASC 成熟如何影響這一至關(guān)重要的生物學(xué)過程的描述,。這一分析同時發(fā)現(xiàn)了多種新的 B 細胞和 ASC 分化和特異性的潛在調(diào)節(jié)因子,。
終末分化是一個不可逆的過程，導(dǎo)致特異性細胞獲得相應(yīng)的功能,，常常在細胞周期中結(jié)束這一過程,。在 B 細胞中，至少有三個不同的成熟細胞亞群經(jīng)過終末分化成為抗體分泌漿母細胞和漿細胞,。這些細胞分泌同型和具有親和力的抗體,，存在于體內(nèi)某些部位，具有明顯不同的生命周期。盡管存在這些表型差異,，研究數(shù)據(jù)顯示,，研究中調(diào)查的所有的 ASC 共有一個普遍的轉(zhuǎn)錄信號，不同于所有 B 細胞亞群的轉(zhuǎn)錄信號,。對 ASC 轉(zhuǎn)錄信號分析表明,，新表達基因的主要功能類編碼蛋白涉及免疫球蛋白的轉(zhuǎn)錄、翻譯,、胞內(nèi)運輸和糖基化修飾,。該數(shù)據(jù)極大程度上證實了已知的 B 細胞、GC B 細胞和 ASC 命運驅(qū)動因子的特異性表達模式,，但是這些數(shù)據(jù)也同樣鑒定了一些具有平行表達模式的其他轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,。
作者從經(jīng)歷了特定分裂次數(shù)的細胞中收集了轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)，證實在每個細胞周期中,，活化的 B 細胞獲得與 ASC 更加近似的轉(zhuǎn)錄程序,。觀察到的與 B 細胞分化為 ASC 有關(guān)的明顯的轉(zhuǎn)錄變化同樣被證明在核染色質(zhì)中同時改變。在人類 B 細胞中,，含有超級增強子的基因包括這些編碼 PAX5, BACH2, IRF8 和 c-MYC 的基因,，它們在終末分化過程中都被強烈下調(diào)。與此相反,，多發(fā)性骨髓瘤與一些 B 細胞超級增強子的不適當(dāng)維持相關(guān),，包括與 MYC 相關(guān)的區(qū)域。與此相一致,，研究中發(fā)現(xiàn),，在 ASC 分化過程中沉默的那些基因含有豐富的超級增強子基因，表明這是一個使 ASC 形成的關(guān)鍵過程,。
研究中確定了許多成熟的 B 細胞群的轉(zhuǎn)錄組和小鼠漿細胞分化的階段,；提供了分泌抗體細胞的轉(zhuǎn)錄信號，強調(diào)了 B 細胞與漿細胞之間明顯的轉(zhuǎn)錄劃分,，并能夠在位置和成熟度的基礎(chǔ)上劃定 ASC,。基因表達的改變與細胞分裂史和寬松的組蛋白修飾相關(guān),，其中包含多種之前未涉及 B 細胞分化的調(diào)節(jié)因子,。這些結(jié)果突出并擴展了指導(dǎo) B 細胞終末分化和抗體產(chǎn)生的核心程序。
流式抗體 Rabbit Anti-TSPAN15/PE Conjugated antibody（bs-9425R-PE）有幸參與到此項研究中,，在流式應(yīng)用中特異性地檢測細胞表面標志物,，獲得了理想的實驗效果。能夠為科研提供抗體材料支持,，是 不斷堅持的目標,。Bioss 抗體引用文獻近萬篇,，除了 Nature 系列雜志，還多次被 Cell,、Science ,、Leukemia 等雜志上的學(xué)術(shù)論文所引用！
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