1 噴瓶現(xiàn)象
噴瓶是影響凍干制劑外觀質(zhì)量的重要因素,，噴瓶的原因主要在三個(gè)方面,，藥液中的氣泡,、預(yù)凍,、干燥速率,。
制品在分裝過程中,，當(dāng)灌裝機(jī)溶液分注入瓶中時(shí),，由于液體流速較快,，形成一定量的氣泡存在于瓶內(nèi)液體中,，此時(shí)應(yīng)將裝瓶液體放置一定時(shí)間讓氣泡充分逸出,，否則旗袍被凍結(jié)在制品內(nèi)部，當(dāng)升華過程抽真空減壓時(shí)，氣體逸出帶有部分制品黏附于瓶壁上,。 凍結(jié)過程預(yù)凍溫度不夠低或保持時(shí)間不夠長,，未能使溶液全部固化，真空升華干燥時(shí),，溶液的溫度至共晶點(diǎn)時(shí),，溶液和水同時(shí)結(jié)晶析出，液體沸騰,，造成噴瓶,。應(yīng)嚴(yán)格控制預(yù)凍溫度，預(yù)凍溫度比共晶點(diǎn)溫度要低15攝氏度保持2~3h,，就可以保證凍實(shí),。
升溫過快造成制品上下溫差過大，下部制品的結(jié)晶不是從固體到氣體升華,，而是從固體,、液體到氣體蒸發(fā)，形成噴瓶,。這樣就造成制品上不均勻,、疏松，呈海綿狀的理想外觀,，下部則呈硬結(jié)和不規(guī)則的空穴,，嚴(yán)重時(shí)可造成產(chǎn)品報(bào)廢。因此應(yīng)該嚴(yán)格控制升華干燥階段特別是在共晶點(diǎn)附近的升溫速率,，均勻且不宜過快,。
2 結(jié)晶
冷凍干燥機(jī)在預(yù)先冷卻時(shí)箱內(nèi)有許多水分結(jié)霜于隔板上，產(chǎn)品進(jìn)箱時(shí),，霜從隔板中掉入產(chǎn)品中結(jié)晶中心,，從而使產(chǎn)品結(jié)晶。產(chǎn)品預(yù)先加塞或加蓋,，或者產(chǎn)品進(jìn)箱后再開機(jī)預(yù)凍,。zui近可能在研究全自動(dòng)冷凍干燥機(jī)，實(shí)現(xiàn)凍干后自動(dòng)壓塞,，同時(shí)期待著此設(shè)備能夠解決不提前半壓塞,，解決結(jié)晶問題。
3 掉底
掉底發(fā)生在預(yù)凍抽空階段,，一般是未凍實(shí)的液體于真空下快速蒸發(fā),，沸騰放熱時(shí)發(fā)生。放熱時(shí)產(chǎn)品本身溫度急降,，達(dá)到共晶點(diǎn)溫度,，于瓶底接觸的擱板層并沒有以上蒸發(fā)冷凍特性,，玻瓶承*短時(shí)間的如此大的溫度。所以預(yù)凍階段要凍實(shí),。
4 破瓶
玻璃瓶在均勻受熱或受冷在一定溫度下是不破碎的,，但在不同部位施加不同溫度形成一定溫差，就會(huì)破碎,。所以要縮小玻瓶各部分的溫差,，在凍干曲線上體現(xiàn)的是縮小隔板溫度曲線和樣品溫度曲線之間的溫度線差異。要控制樣品溫度和隔板溫度的溫差小于20℃,，既縮短了凍干周期,，也解決了破瓶和脫底現(xiàn)象。當(dāng)然破瓶也和瓶子質(zhì)量還有冷凍干燥機(jī)性能有關(guān),。
5 產(chǎn)品上升
與真空度有關(guān),，升華過程中，泵組真空度很大時(shí),，突然大開大蝶閥,，箱內(nèi)真空度會(huì)大幅上升，從而導(dǎo)致產(chǎn)品上升,，在操作過程中先慢慢打開大蝶閥,，再開羅茨泵。
6 分層
在升華過程中,，停機(jī)10min以上或干燥箱漏氣會(huì)導(dǎo)致分層,，產(chǎn)品進(jìn)箱時(shí)減檢查密封條有沒有老化，在四周涂上真空脂,。停電或斷電后應(yīng)立即關(guān)閉真空閥碟,，讓產(chǎn)品處于真空狀態(tài)。
7 產(chǎn)品外觀
產(chǎn)品外觀良好表現(xiàn)在顏色均勻,、孔隙致密,、保持凍干前體積、性狀基本不變,、形成海綿狀塊狀結(jié)構(gòu),。 有時(shí)產(chǎn)品出箱前質(zhì)量看上去很好，出箱不久就萎縮了,，或出現(xiàn)空洞,、碎塊。主要因?yàn)楫a(chǎn)品干燥不*,，還殘存冰晶,、出箱后產(chǎn)品的溫度壓力均處于共熔點(diǎn)以上，冰融化成水,，水被周圍的已干物質(zhì)吸收,，產(chǎn)生空洞萎縮現(xiàn)象。干燥不*就是干燥時(shí)間不夠長或溫度太低,，或兩者都有,；要不然就是凍結(jié)速率太快、晶粒太細(xì),，使升華速率變慢,；或者凍結(jié)不*；或凍干后成品密封不好吸收了空氣中的水分而發(fā)生萎縮,，可采用充氮?dú)夥椒ā?nbsp;
產(chǎn)品出箱時(shí)是間隙很大的骨架結(jié)構(gòu),，甚至是絨毛狀結(jié)構(gòu)，出箱后絨毛狀結(jié)構(gòu)物質(zhì)很快消散,。原因是產(chǎn)品配方中所含的固體物質(zhì)少,，凍結(jié)時(shí)自由水結(jié)成冰，所占體積大,，升華后形成的空隙也很大,，可有用的成分在升華時(shí)隨水蒸氣一起分散，形成毛絨狀物質(zhì),，一遇空氣會(huì)吸水蒸氣而消失,，應(yīng)加入適量填充劑來解決。
產(chǎn)品出箱時(shí),，出現(xiàn)泡坑,、干縮、塌陷,、空洞等缺陷,。原因是凍結(jié)溫度過高，或時(shí)間太短,，產(chǎn)品為*凍結(jié),；或干燥階段溫度過高，壓力過大,。使部分產(chǎn)品融化所致,。在尚未凍牢就抽真空升華，外部壓力迅速降低引起鼓泡,；熔化了的產(chǎn)品產(chǎn)生蒸汽濃縮,，就會(huì)萎縮；部分未干產(chǎn)品加熱劇烈而熔化,，將會(huì)使已干物體熔化 而成空洞塌陷,。因此一定要凍實(shí)，升華不能超過產(chǎn)品的共晶點(diǎn)溫度和崩解溫度,。 產(chǎn)品在深度方向上顏色和孔隙不均勻,，由于分裝后擱置時(shí)間過長,，溶液中部分物質(zhì)析出或不能溶解成分發(fā)生沉淀。
產(chǎn)品外觀的影響因素還包括溶液濃度,、放氣速度,。溶液濃度一般控制在10~15%之間，小于5%的要加賦形劑,，濃度太高的話應(yīng)控制厚度,，一般在10~15mm。若溶液濃度大于30%但是,，則制品易出現(xiàn)萎縮,、塌陷、不飽滿的情況,。另外,，干燥時(shí)凍結(jié)的表面zui先脫水形成結(jié)構(gòu)致密的干燥外殼，下面升華的水蒸氣從已干燥表層的分子之間的間隙逸出,。這時(shí)如果溶液濃度太高,，分子之間的間隙小、通氣性差,，水蒸氣穿過阻力較大,，大量水分子來不及逸出，在干燥層停滯時(shí)間長,，使部分已干燥藥物逐漸潮解,，會(huì)使制品體積收縮，外形不飽滿或塌陷,。如果藥液重量濃度低于4%,，在抽真空時(shí)，藥物會(huì)隨水蒸氣一起飛散,；或在干燥后變成絨毛狀的松散結(jié)構(gòu),，在解除真空后，這種結(jié)構(gòu)的物質(zhì)會(huì)消散,，使制品成空洞狀,。還有一種情況是藥液濃度太低，使制品疏松易引濕,，同時(shí)由于比表面積過大,，使制品容易萎縮，干燥的成品機(jī)械強(qiáng)度過低,，一經(jīng)振動(dòng)即分散成粉末而粘附于瓶壁,。在凍干工藝方面，如果藥液厚度大于20mm，干燥時(shí)間延長,，也會(huì)造成產(chǎn)品外觀不合格,。另外，在開始凍結(jié)時(shí)降溫速度快,，使制品形成細(xì)結(jié)晶,，密度大，升華受到阻力較大,，水分不易蒸發(fā)掉，制品會(huì)逐漸潮解致使體積收縮而造成外形不飽滿或形成團(tuán)狀,。如果凍結(jié)速度過慢,，冰晶成長時(shí)間較長，則易發(fā)生濃縮,，致使藥物與溶劑分離,、成品結(jié)構(gòu)不均勻。措施：合理設(shè)計(jì)凍干溶液的配方,。一般重量濃度在4%~25%之間為宜,，*濃度在10%~15%。若濃度低于4%,，可適當(dāng)添加賦形劑(如甘露醇,、右旋糖酐、乳糖等),。若濃度較高時(shí),，則必須控制凍干制品厚度，或降低濃度,，改用大的容器灌裝藥液,。凍干過程中降溫速度應(yīng)控制在每小時(shí)降低5℃~6℃。在一期升華干燥階段,，制品溫度應(yīng)低于共熔點(diǎn),，升溫不宜快，控制在每小時(shí)5℃左右,。如果加熱過快,，在制品有大量水分時(shí)，溫度超過其共熔點(diǎn),，就會(huì)導(dǎo)致制品溶化,，外觀出現(xiàn)缺陷。在二期升華階段,，雖然此時(shí)制品中含水量已較低,，升溫速度可以適當(dāng)提高，但要將溫度控制在安全溫度以下,，否則會(huì)有結(jié)塊,。另外,，制品包裝的氣密性不好，在有效期內(nèi)也會(huì)出現(xiàn)外觀不合格甚至內(nèi)在質(zhì)量不合格,。
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