硫化物的分解代謝
可改善缺氧性腦損傷
-哺乳動物的大腦極易遭受缺氧影響-
大腦對缺氧敏感的機制尚不全部清楚,。H2S是一種抑制線粒體呼吸的氣體,，缺氧可以誘導(dǎo)H2S的積累。Eizo Marutani等人研究發(fā)現(xiàn),，在小鼠,、大鼠和自然耐缺氧的地松鼠中，大腦對缺氧的的敏感性與SQOR的水平及分解硫化物的能力成反比,。
硫醌氧化還原酶（sulfide: quinone oxidoreductase , SQOR）是一種谷胱甘肽還原酶家族的膜結(jié)合黃素蛋白,，為硫化物氧化解毒的一種關(guān)鍵酶。沉默的SQOR增加了大腦對缺氧的敏感性,，而神經(jīng)元特異性的SQOR表達則阻止了缺氧誘導(dǎo)的硫化物積累,、生物能量衰竭和缺血性腦損傷,。降低線粒體中SQOR的表達，不僅增加了大腦對缺氧的敏感性,，也增加了心臟和肝臟對缺氧的敏感性,。硫化物的藥理清除維持了缺氧神經(jīng)元的線粒體呼吸，并使小鼠能夠抵抗缺氧,。
相關(guān)研究于2021年5月發(fā)表在Nature子刊Nature communications上,，題為《Sulfide catabolism ameliorates hypoxic brain injury》，該研究由美國馬薩諸塞州總醫(yī)院以及哈佛醫(yī)學(xué)院共同完成,。
該研究團隊一開始的研究方向并不是尋找可以治療腦卒中的靶點,，他們的研究方向是「人體冬眠」，就像以往科幻電影里的那種,，得了某種不治之癥,，然后進行冷凍或者其他技術(shù)的冬眠，等待科技進步以后,，再次復(fù)蘇,。
一開始，他們是要尋找可以對小鼠進行催眠的物質(zhì),，鎖定在了H2S,。期初，吸入H2S的小鼠進入了一種「冬眠」?fàn)顟B(tài),，體溫下降,，無法動彈。但是,，令人驚訝的是,，小鼠很快就對吸入H2S的影響產(chǎn)生了耐受性。到了第五天,，他們行動正常,，不再受到H2S的影響。更有趣的現(xiàn)象是,，研究團隊發(fā)現(xiàn),，對H2S耐受的小鼠，對缺氧也能非常好的耐受,。因而研究團隊提出了SQOR基因在耐缺氧中起發(fā)揮重要作用的假設(shè),。
實驗方法描述
所有小鼠都被飼養(yǎng)在12小時的晝/夜循環(huán)中，溫度在20-25°C之間,，濕度在40%-60%之間,。
-間歇性H2S吸入-
小鼠暴露于80 ppmH2S的空氣中連續(xù)5天，每天4小時。實驗過程中實時監(jiān)測H2S濃度和FiO2,。每天在H2S吸入前后測量直腸溫度，以檢查H2S對體溫的影響,。
-CO2產(chǎn)生量的測量-
最后一次的吸入空氣或H2S24小時后,，在對照組或硫化物預(yù)處理小鼠中測量二氧化碳的產(chǎn)生。將小鼠放置在全身體積描記系統(tǒng)內(nèi),，并測量二氧化碳的產(chǎn)量,。
-小鼠的缺氧和缺氧耐受性-
為了測量缺氧耐受性，在最后一次空氣或H2S吸入24小時后,，將小鼠放入透明的塑料室中,。然后，用低氧氣體混合物以1 L/min連續(xù)沖洗腔室,，以達到所需的FiO2,。在缺氧暴露期間連續(xù)觀察小鼠最多60 min，當(dāng)小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重痛苦跡象（扭動或發(fā)作,、呼吸頻率低于6/分鐘和尿失禁）時,，將其取出，用5%異氟烷安樂窒息并視為死亡,。
-組織采集-
將小鼠采用異氟醚麻醉,，呼吸機機械通氣。用空氣或缺氧氣體混合物通氣3 min后,，將小鼠進行安樂窒息,，開始取材。
實驗數(shù)據(jù)
a：對照組和硫化物預(yù)處理組（SPC）小鼠的體溫
b：二氧化碳產(chǎn)生率（VCO2）
c：血漿中硫化物的濃度
d：血漿中的硫代硫酸鹽,、腦組織中的硫化物濃度
f：腦組織中的硫代硫酸鹽,、
g：存活率
h：小鼠在5% O2低氧下的VCO2
i：常氧和5%低氧下，腦組織中的硫化物
j：per sulfide,，k NADH/NAD+比
l：乳酸水平,。m腦組織中的SQOR相對表達量，
n,、o：腦組織和心臟組織中 SQOR蛋白水平
p,、q：離體腦線粒體的氧氣消耗速率 (OCR)
r：計算得到的 ATP轉(zhuǎn)換率。
地松鼠的缺氧耐受性和硫胺分解代謝增強
研究團隊用RNA沉默SQOR,，發(fā)現(xiàn)可增加大腦對缺氧的敏感性,，而神經(jīng)元特異性SQOR的表達可阻止缺氧誘導(dǎo)的硫化物積聚、生物能衰竭和缺血性腦損傷,。
SQOR可改善神經(jīng)元細胞的線粒體功能
降低線粒體的SQOR基因的表達,，不只是大腦，而且心臟、肝臟對缺氧的敏感性都增加了,。
硫化物清除劑的作用
通過藥物清除硫化物,，可維持缺氧神經(jīng)元的線粒體呼吸過程，使小鼠耐受缺氧,。該研究闡明了硫化物分解代謝在缺氧時能量平衡中的關(guān)鍵作用,，并確定了缺血性腦損傷的治療靶點。
在自然界中很多強有力的證據(jù)可以證明該研究的結(jié)論,。例如,，已知雌性哺乳動物比雄性哺乳動物更能抵抗缺氧，而前者的SQOR水平更高,。當(dāng)女性的SQOR水平被人為降低時,，她們就更容易缺氧(雌激素可能是觀察到的SQOR增加的原因），例如更年期,。此外,，一些冬眠動物，如地松鼠,，對缺氧有很強的耐受性,，這使得它們能夠在冬季身體新陳代謝減緩的情況下生存下來。一只地松鼠的大腦比同樣大小的老鼠的SQOR高出100倍,。
該研究的主要研究者說：“人腦的SQOR水平非常低,，這意味著即使是少量的H2S積累，就可以影響神經(jīng)元的健康,。我們希望有一天我們研發(fā)出像SQOR一樣有效的藥物,，這些藥物可以用來治療缺血性中風(fēng)，以及心臟驟停引起的缺氧,。
-塔望科技-解決方案-
全身體積描記系統(tǒng)
小鼠放置于體積描記器內(nèi),，可以實時監(jiān)測呼吸，也可進行低氧干預(yù),、H2S暴露,。可進行低氧耐受實驗,，也可監(jiān)測動物的 耗氧量,、CO2產(chǎn)生量、呼吸代謝率等,。
全身暴露染毒系統(tǒng)
可以進行長期H2S暴露染毒,、低氧實驗等。
動物能量代謝系統(tǒng)
可以綜合評估動物不同處理后的各種表型變化：進食量,、進水量,、進食進水模式、活動量、耗氧量,、CO2產(chǎn)生量,、呼吸代謝率等。
動物低氧高氧實驗系統(tǒng)
各種常壓/低壓/高壓下的缺氧/高氧實驗,?？蛇M行恒定低氧，也可進行間歇低氧,。
-相關(guān)文獻-
Marutani E, Morita M, Hirai S et al. "Sulfide catabolism ameliorates hypoxic brain injury".[J]. Nat Commun 12, 3108 (2021).
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