什么是鐵死亡？

鐵死亡（Ferroptosis ）是一種鐵依賴性的,，區(qū)別于細胞凋亡,、細胞壞死、細胞自噬的新型的細胞程序性死亡方式,。鐵死亡的主要機制是,，在二價鐵或酯氧合酶的作用下，催化細胞膜上高表達的不飽和脂肪酸,，發(fā)生脂質(zhì)過氧化,，從而誘導細胞死亡；此外,，還表現(xiàn)為抗氧化體系（谷胱甘肽系統(tǒng)）的調(diào)控核心酶GPX4的降低,。

鐵死亡研究：

圖源：百科

鐵死亡主要發(fā)生機制：

（1）基于GSH消耗的GPX4失活：如前所述，GPX4酶在細胞內(nèi)是一個用于脂質(zhì)體過氧化物還原的GPX(谷胱甘肽過氧化物酶),。GPX4作用體現(xiàn)于,，GPX4可以使得脂質(zhì)過氧化的過氧鍵轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基，失去其過氧化物的活性,?；?span style="font-family: Calibri;">GPX4的酶的活性，主要靶標有：System Xc-體系（負責將GSH的合成原料半胱氨酸轉(zhuǎn)運至胞內(nèi)）,、谷氨酸-半胱氨酸連接酶,、谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶、ND脫氫酶,、(半胱氨酸)消耗等等,。

（2）GPX4失活：如1所述，除了間接作用于激活GPX4酶的GSH,，還可以直接消除GPX4,。如GPX4抑制劑、鯊烯合酶,、HMG-CoA還原酶,。

（3）鐵離子輸入與鐵離子還原：向細胞中輸入鐵離子,，并且保證鐵離子以二價鐵的形式大量存在，二價鐵離子通過芬頓反應可啟動脂質(zhì)體過氧化,。

鐵死亡主要特征：

（1）細胞形態(tài)方面,，鐵死亡會導致細胞線粒體變小，膜密度增高,，嵴減少,。細胞核中形態(tài)變化不明顯。

（2）細胞成分方面,，鐵死亡表現(xiàn)為脂質(zhì)過氧化增高,，ROS升高。也有一些特征基因發(fā)生變化,。

鐵死亡研究工具：

一、mTORC1 抑制劑

1,、AZD 8055（16978）

AZD 8055是一種有效的選擇性ATP競爭性mTOR抑制劑,，IC50值為0.8 nM。{28008}它對所有PI3K亞型的mTOR具有約1000倍的選擇性,，并且在濃度高達10µM時對260種激酶沒有活性,。AZD 8055抑制IC50值為53和20 nM的A549和H838細胞的增殖，分別地在每日口服劑量為20 mg/kg時,，它在小鼠體內(nèi)抑制多種人類腫瘤異種移植物的生長至少65%

2,、INK128（11811）

INK-128是一種有效的，選擇性的mTOR抑制劑,，IC50值為1nM,，對PI3K亞型也有作用。

3,、Torin 1（10997）

Torin 1是一種有效的mTORC1/2抑制劑,，在無細胞試驗中IC50為2 nM/10 nM；作用于mTOR比作用于PI3K選擇性高1000倍,。

除了鐵之外,，鋅也被證明對某些癌癥的鐵死亡至關重要。通過加入鋅螯合劑或ZIP7抑制劑可觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應來保護細胞對抗鐵死亡,。這里給大家推薦ZIP7抑制劑來支持鋅轉(zhuǎn)運對鐵死亡研究的影響,。

NVS-ZP7-4是Zinc transporter SLC39A7 (ZIP7)抑制劑，是第1個報道的,、用于探測調(diào)節(jié)ER鋅水平的影響并研究ZIP7作為Notch通路中的新型可藥物化節(jié)點的化學工具,。

二、自由基捕獲抗氧化劑 (RTA)

Ferrostatin-1,、Ferrostatin-1 二炔,、UAMC-3203等自由基捕獲抗氧化劑

三,、調(diào)控各種代謝途徑

比如通過鐵螯合劑結(jié)合游離的鐵離子來抑制鐵死亡：

1、鐵螯合劑

2,、SQS 抑制劑

3、MDM2/MDMX 抑制劑

4,、PPARα激活劑

5,、ACSL4抑制劑

6、脂肪氧化酶抑制劑