肌肉減少癥是一種普遍存在的與年齡相關(guān)的疾病,，其特征為肌肉質(zhì)量、力量和功能逐漸下降,。通常,，個體在40歲左右就可能開始出現(xiàn)相關(guān)癥狀，而在75歲之后,，病情進展會加速（Roubenoff & Hughes, 2000）,。肌肉減少癥對老年人群影響重大，會導(dǎo)致殘疾,、虛弱，并降低生活質(zhì)量（Rong等人, 2020; Manrique-Espinoza等人, 2017）,。該疾病的潛在病因較為復(fù)雜,，涉及多種因素,。信號通路失調(diào)，尤其是線粒體穩(wěn)態(tài)的破壞,，會損害肌肉細(xì)胞的能量生成能力,，這與肌肉減少癥的發(fā)病有關(guān)（Boengler等人, 2017; Yin等人, 2021）。盡管肌肉減少癥對老年人群影響顯著,，但目前尚無專門針對該疾病的獲批藥物干預(yù)措施,。這凸顯了迫切需要尋找其他方法來預(yù)防或減緩肌肉減少癥的進展。

南昌大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院聯(lián)合中科院昆明動物所在《Aging Cell》發(fā)表文章“Histone β-hydroxybutyrylation is critical in reversal of sarcopenia",，通過線蟲和小鼠模型研究發(fā)現(xiàn),，β -羥基丁酸（β -HB）可誘導(dǎo)組蛋白β -羥基丁酰化（Kbhb）,，提升線粒體功能,，進而改善肌肉和運動功能，為治療肌肉減少癥提供了新方向,。

研究背景：

肌肉減少癥與衰老相關(guān),，會導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和功能下降，目前缺乏有效藥物治療,。熱量限制（CR）,、生酮飲食（KD）和運動等干預(yù)措施可緩解肌肉減少癥，且會提高β -HB水平,，但β -HB在其中的作用尚不明確,。

研究內(nèi)容與結(jié)論:

1， β -HB與肌肉質(zhì)量的關(guān)系：分析BXD小鼠品系發(fā)現(xiàn),，β -HB生成能力與肌肉質(zhì)量呈正相關(guān),，且隨年齡增長，小鼠,、靈長類和人類的β -HB生成能力下降,。

2， β -HB對體外肌肉減少癥變化的影響：在體外實驗中,，β -HB可劑量依賴性地預(yù)防TNF -α誘導(dǎo)的C2C12肌管MyHC蛋白水平下降,，抑制體外肌肉減少癥變化。

3,， β -HB對老年小鼠肌肉功能和纖維的影響：給23月齡小鼠補充β -HB,，可增強其運動耐力和協(xié)調(diào)能力，增加腓腸肌相對重量和橫截面積,，改善肌肉功能和纖維結(jié)構(gòu),。

4， β -HB對老年線蟲運動功能和肌纖維完整性的影響：在老年線蟲實驗中,，β -HB能劑量依賴性地改善其運動功能,，增加肌纖維中myo3蛋白水平,，改善肌絲完整性。

5,， 提高內(nèi)源性β -HB生成能力的影響：過表達線蟲中β -HB生成的限速酶HMGS - 1,，可改善老年線蟲運動功能，表明提高內(nèi)源性β -HB生成能力有助于改善肌肉減少癥,。

6,， β -HB對線粒體功能的影響：β -HB可增強線粒體相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，提高C2C12肌管的耗氧率,，改善老年線蟲線粒體數(shù)量和形態(tài),，提升線粒體功能。

7,， 組蛋白β -羥基丁?；淖饔茫害?-HB可誘導(dǎo)C2C12肌管中組蛋白Kbhb修飾增加，ChIP - seq結(jié)果顯示,，H3K9bhb修飾可顯著增加線粒體相關(guān)基因位點的富集,，抑制p300（組蛋白Kbhb轉(zhuǎn)移酶）會消除β -HB對線粒體相關(guān)基因表達的上調(diào)作用，表明β -HB通過誘導(dǎo)Kbhb - 依賴的表觀遺傳修飾,，增強線粒體相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄,。

8， 組蛋白Kbhb在逆轉(zhuǎn)肌肉減少癥中的作用：抑制或沉默p300會消除β -HB對C2C12肌管MyHC表達的保護作用,，在老年線蟲實驗中,，抑制組蛋白Kbhb也會消除β -HB和過表達HMGS - 1對運動功能和肌肉纖維結(jié)構(gòu)的改善作用，說明組蛋白Kbhb在β -HB逆轉(zhuǎn)肌肉減少癥中至關(guān)重要,。

9,， CR與組蛋白Kbhb的關(guān)系：對小鼠進行CR飲食干預(yù)，發(fā)現(xiàn)其可降低體重和脂肪質(zhì)量比,，增加瘦肉質(zhì)量比和相對骨骼肌質(zhì)量,，提高β -HB水平，同時增加小鼠骨骼肌中H3K9bhb水平和下游基因表達,，表明CR對骨骼肌和肌肉減少癥的有益作用可能部分通過提高β -HB和骨骼肌組蛋白Kbhb水平實現(xiàn),。

實驗中使用設(shè)備：

跑步機測試

小鼠跑步機測試使用KW - PT小動物跑步機（南京卡爾文生物科技有限公司），跑步機運動帶后方裝有帶電金屬格柵,，若小鼠停止跑步,，格柵會對其施加電擊。測試時,，小鼠置于跑步機上,，初始傾斜角度為10°。跑步機速度逐漸增加，起始速度為8 m/min,，10分鐘后提升至16 m/min,，20分鐘后提升至24 m/min，30分鐘時停止測試,。記錄小鼠在30分鐘測試期間受到的電擊次數(shù)，并繪制跑步距離與力竭時間的關(guān)系圖,。

轉(zhuǎn)棒測試

實驗所用小鼠轉(zhuǎn)棒疲勞儀為KW - 6C型（南京卡爾文生物科技有限公司）,，配備自動計時器和掉落傳感器。測試時,，將小鼠置于轉(zhuǎn)棒儀上,，初始速度設(shè)定為6 m/min，隨后轉(zhuǎn)棒速度以2 m/min的幅度逐漸增加,，直至小鼠疲勞掉落,。記錄小鼠掉落前在轉(zhuǎn)棒上堅持的時間和距離，以此衡量其運動協(xié)調(diào)能力和耐力,。

抓力測量

使用小鼠抓力計KW-ZL-1,，（南京卡爾文生物科技有限公司）評估小鼠上肢抓力。測試時,，抓住小鼠尾巴將其提起,，引導(dǎo)小鼠抓住連接數(shù)字測力計的堅固網(wǎng)格，然后輕輕向后拉小鼠尾巴,，直至其松開抓握,，此時數(shù)字測力計上顯示的拉力讀數(shù)即為抓力。每只小鼠連續(xù)進行5次測試,，計算其肢體肌肉平均最大抓力值（單位：克）,。

研究局限與展望：

研究存在局限性，如短期研究無法評估β -HB補充劑的長期副作用,，動物實驗結(jié)果需在人體中驗證,，且未充分評估飲食、運動和個體代謝差異的影響,。未來需開展長期研究,、臨床實驗以進一步探究β -HB的作用 。