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1986年，一位名叫杜爾貝科的美國生物學(xué)家震驚了醫(yī)學(xué)界,。他發(fā)表了一篇名叫《癌癥研究的轉(zhuǎn)折點(diǎn)——人類基因組的全序列分析》文章,，提出了從基因角度研究癌癥，攻克癌癥的新思路,。在20世紀(jì)前后,，好奇的人類已經(jīng)在探索未知的路上開展了兩大科學(xué)工程，其中一個叫做“曼哈頓原zi彈計(jì)劃”,，另一個則是大家熟知的“阿波羅登月計(jì)劃”,。

在杜爾貝科發(fā)表的這篇論文過去4年的時間，美國國立衛(wèi)生研究院和能源部宣布了第三項(xiàng)人類科學(xué)工程：“人類基因組計(jì)劃”,。

這個計(jì)劃將測定組成人類染色體所包含的核苷酸序列,，從而繪制人類基因組圖譜，后達(dá)到破譯人類遺傳信息的終目的,。

跟原zi彈和登月計(jì)劃不同的是,，人類基因組計(jì)劃是一項(xiàng)跨國跨學(xué)科的科學(xué)探索工程，因?yàn)槿祟惙N族多樣,，遍布,，只靠美國一己之力無法完成。英,、日,、法、德等國家先后加入,。

在美國,，一名叫福萊特利（Jay Flatly）的年輕人成為了“人類基因組計(jì)劃”的一員。8年之后,，他被一家剛剛?cè)谫Y不久的基因公司招入麾下,。

時至今日，這家公司已經(jīng)是*大的基因測序儀制造公司,。公司的名字叫Illumina,，而這家公司的董事會執(zhí)行主席正是福萊特利。

同樣是在90年代,，有一位比福萊特利小一歲的中國研究員在“人類基因組計(jì)劃”中跳了出來,，他跟幾位中國科學(xué)家一起，代表中國承擔(dān)了人類基因組計(jì)劃的1%工作,，即人類3號染色體短臂一側(cè)約30cM區(qū)域的測序與分析任務(wù)。

中國也成為“人類基因組計(jì)劃”的第六個,、也是后一個參與國,，是wei一的發(fā)展中國家。

這位研究員叫做汪建,，幾乎跟Illumina同一時間,，汪建等人在1999年成立了中國di 家基因公司——華大基因（下稱華大集團(tuán)）。

2016年4月,，華大下屬測序設(shè)備業(yè)務(wù)板塊——深圳華大智造成立,，后者也在今天成為了測序儀領(lǐng)域的明星公司。

在 “人類基因組計(jì)劃”完成后的20年后,，華大和Illumina都站上了基因領(lǐng)域的技術(shù)和商業(yè)之巔,。一家在中國被認(rèn)為“基因界的騰訊”，另外一家則是長期以來基因領(lǐng)域的霸主。

但福萊特利和汪建可能都不曾想到,，曾經(jīng)聯(lián)手為揭示生命奧妙做出貢獻(xiàn)的兩位科學(xué)家,，會在若干年后短兵相接。

2019年的三個月時間里,，這兩家公司已經(jīng)在戰(zhàn)上有了超過5次的交鋒,。4月至6月，Illumina先是在德國,、丹麥等地對華大智造發(fā)起訴訟,。5月，華大智造則在美國qi訴Illumina侵權(quán),。

在更早之前,，兩家公司已經(jīng)在基因測序儀領(lǐng)域進(jìn)行著激烈的“賽馬”。2018年10月,，華大智造發(fā)布了自主研發(fā)的超高通量基因測序儀——“DNBSEQ-T7”（發(fā)布時產(chǎn)品名MGISEQ-T7）,。

這臺堪稱“超級生命計(jì)算機(jī)”日產(chǎn)出數(shù)據(jù)達(dá)6Tb，算得上是目前日生產(chǎn)能力zui強(qiáng)的基因測序儀,。

另一方面,，2018年年末，Illumina斥資12億美元收購PacBio,，除此之外,，Illumina公司MiSeq™Dx基因測序儀獲得國家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)上市,。

這是基因測序設(shè)備領(lǐng)域di一次如此密集、針對性的兩家公司的技術(shù)交鋒,。基因測序儀領(lǐng)域的冠亞軍,，正在掀起了一場有史以來兇猛的技術(shù)之戰(zhàn)。

測序儀的十五年往事

“登上月球和治療癌癥,，你覺得哪個更容易實(shí)現(xiàn)？”上世紀(jì)美國媒體的一次民調(diào)中,，被問到這個問題的多數(shù)人都會回答，癌癥可能治療,，登上月球是不可能的,。

然而時至今日,，阿波羅號飛船已經(jīng)登月50年，人類依舊奮斗在治療癌癥的征途中,。

今天,，生物醫(yī)學(xué)界對癌癥的其中一個主要共識是：癌癥是一類基yin病，幾乎所有癌癥都是由于基因的變化（突變）引起的,?？梢哉f，人類攻克癌癥的di一步就是破譯基因序列,。

但在本世紀(jì)初,，di一個個人全基因組測序耗費(fèi)13年，花費(fèi)30億美元才得以繪制完成,，這也基因科技難以快速突破和普及的主要原因,。

成本、速度,、質(zhì)量是基因測序領(lǐng)域的三大要義,。做好以上三點(diǎn)，才可能獲取足夠多的基因數(shù)據(jù)量,，以構(gòu)建龐大的數(shù)據(jù)庫，進(jìn)一步探究某個基因的變異所代表的確切含義,。

換句話說，癌癥的秘密,，人體生老病死的秘密，萬物生長的秘密都受控于生命的遺傳密碼——基因組,，但要更高質(zhì)量,、更快速和更低成本獲取這些數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)對生命的認(rèn)知和掌控,，需要的核心工具就是基因測序儀。

有位醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究人士表示,，只有測序儀不斷迭代推動測序成本下降,，整個基因科技產(chǎn)業(yè)才可能走進(jìn)公眾醫(yī)療領(lǐng)域,，進(jìn)而擁有商業(yè)前景,。

一位基因領(lǐng)域的研發(fā)人士對記者說：因?yàn)闇y序儀制造需要整合光,、機(jī),、電,、液,、生化,、芯片,、算法等諸多前沿學(xué)科能力,，并且需要經(jīng)過長期磨合,。因此,，基因測序儀技術(shù)壁壘*。

在“人類基因組計(jì)劃”開始之后的15年里,，涌現(xiàn)了大量投身測序儀制造的公司，在技術(shù)和商業(yè)的更迭中,，這些公司也不斷經(jīng)歷起伏,、消失,、競合。

初的市場者是美國應(yīng)用生物系統(tǒng)公司（ABI）,，這家公司在上世紀(jì)80年代中期設(shè)計(jì)了di一臺自動化平板熒光測序儀,，幫助生命科學(xué)研究進(jìn)入了自動測序的時代。但不久之后,，它的地位就被撼動了,。

測序儀的另一個浪潮出現(xiàn)在2005年,，幾家推動行業(yè)格局嬗變并影響至今的公司開始嶄露頭角,。

這一年，di一臺高通量基因測序儀由454公司推出,，這是di一個基于焦磷酸測序原理的高通量基因組測序系統(tǒng),。隨后，羅氏公司以1.55億美元收購了454公司,，并在2006年推出了更新的GS FLX測序系統(tǒng),。

同是在2005年,，出現(xiàn)一家叫做Complete Genomics的公司（簡稱CG），具備自主研發(fā)測序儀的能力,，且有測序儀產(chǎn)品。在日后,，這家公司對于中國測序儀的發(fā)展有著極為重要的意義,。

第二年，Solexa公司也推出了自己的測序儀系統(tǒng)——Genome Analyzer,，簡稱GA。2007年,，Illumina公司以6億美元的高價收購了Solexa，使GA得以商品化,，自此進(jìn)入快速發(fā)展階段,。

2008年，ABI與Invitrogen合并,，成立了Life Technologies,。并在兩年后推出了Ion PGM桌面型測序,，而在2013年,，這家公司就被Thermo Fisher所收購。

在諸多西方公司的努力下,，基因測序的成本也開始不斷下降,。通過測序設(shè)備和技術(shù)的迭代，顯著降低測序成本并進(jìn)而贏得市場優(yōu)勢,，也成為基因測序領(lǐng)域諸多競合,、并購的背后邏輯。

一個數(shù)字是,，2010年,，全基因組測序的成本已經(jīng)從億元的成本開始下降到了5000美元。2011年,，進(jìn)一步降至4000美元,。

對于此時遠(yuǎn)在中國的華大基因來說,，在過去很長一段時間，其技術(shù)積累都在基因組學(xué)研究與基因測序技術(shù)應(yīng)用,，而不是上游測序儀。

令華大更加聲名鵲是在3年后,。在非典肆虐,，用30個小時就測出了SARS病毒序列，用96個小時做出了SARS檢測試劑酶聯(lián)免疫試劑盒,。

2007年,，華大從中科院體系分離，南下落戶深圳,。同在這一年,，美國公司Illumina基于邊合成邊測序方法的高通量測序儀開始投入市場，基因科技迅速迭代突破,，科技競爭越來越激烈,。

做上游硬件還是中下游應(yīng)用？選擇測序儀還是測序服務(wù),？5年光景,，于基因領(lǐng)域奮戰(zhàn)的公司們在當(dāng)時已經(jīng)開始抉擇了。

測序儀戰(zhàn)爭的前夜

時間來到2010年,。

經(jīng)過了超十年的發(fā)展,，華大已經(jīng)形成了較為成熟的業(yè)務(wù)，公司主要的領(lǐng)域集中在產(chǎn)業(yè)的中下游,，即測序業(yè)務(wù),。但在上游測序設(shè)備則幾乎處于空白地帶。

缺乏測序儀的華大在當(dāng)時面臨著艱難的境遇,?；驕y序服務(wù)業(yè)務(wù)正在大幅上升，受制于測序平臺能力有限,，華大不得不需要購入大量的測序儀,，重新“武裝”測序平臺。

當(dāng)時的測序儀制造公司之一就是Illumina,。Illumina的儀器性能,，新型測序儀既保留了邊合成邊測序的模式，也增加了光學(xué)和系統(tǒng)設(shè)計(jì),，這讓華大創(chuàng)始人汪建頗為心動,。

終，為了購買Illumina的儀器,，華大和汪建走了一步震動行業(yè)的“險(xiǎn)棋”,。當(dāng)時，華大資金有限,，便向中國國家開發(fā)銀行申請了15億美元的信貸,，而其中花費(fèi)了1億美元購買128臺Illumina生產(chǎn)的HiSeq2000測序儀，每臺的市場價為69萬美元左右，相當(dāng)于一臺豪華跑車的價格,。

頂著外界的質(zhì)疑,，華大斥巨資購入了Illumina的儀器。當(dāng)時對于這個舉動的質(zhì)疑之一是,，測序技術(shù)更迭迅速,，儀器價格會下降很快，是否有必要購買這么多臺,、如此昂貴的測序儀；質(zhì)疑之二,，是否真的有這么大的市場,，來支撐這128臺測序儀的運(yùn)轉(zhuǎn)。

但終從結(jié)果來看,，華大賭對了,。

在買入設(shè)備之后，其中的88臺儀器部署在華大香港中心,，20臺放在深圳總部,，其他放在各地實(shí)驗(yàn)室，為客戶提供服務(wù),。

2010年,，華大的營收突破十億。2009年,，這一數(shù)字還只是3.43億元,。利用這128臺測序儀，華大一躍成為zui大的基因組學(xué)研究機(jī)構(gòu),。

這項(xiàng)合作也讓Illumina收獲頗豐,。一個數(shù)據(jù)是，華大的訂單是Illumina迄今為止大的單筆交易,，占據(jù)了Illumina2010年全部產(chǎn)量的70%,。

這也許是華大跟Illumina的wei一而又短暫的蜜月期，好景不長,，隨后的兩年,，華大跟Illumina的關(guān)系開始急轉(zhuǎn)直下。

一位華大的管理層對記者說,，原本Illumina 出售給華大的儀器價格就比北美市場的售價高出一倍,，但后續(xù)出售給華大的試劑，仍不斷提價,，每年的漲幅約為4%,，而且到貨時間不定，損壞的儀器也未及時地維修，嚴(yán)重影響華大與下游機(jī)構(gòu)的合作和科研進(jìn)展,。

除此之外,，在華大準(zhǔn)備按國家規(guī)定，基于購買的Illumina設(shè)備向國家監(jiān)管部門申請基因測序設(shè)備注冊審批時,，遭到了Illumina的消極對待,。

有基因行業(yè)的資深人士對記者分析，Illumina這樣做的主要原因在于,，華大已經(jīng)在中下游測序服務(wù)領(lǐng)域占據(jù)了較大的份額,，Illumina作為上游企業(yè)，希望通過設(shè)備和技術(shù)壁壘,，“壟斷“整個產(chǎn)業(yè)鏈條的話語權(quán),，而消極對待這位大客戶，核心是為了遏制華大的快速發(fā)展,。

2011年至2012年,，因上游設(shè)備受限，華大的測序服務(wù)業(yè)務(wù)遭遇了的阻力,。遭遇到“卡脖子”的切膚之痛,，被按下“暫停鍵”的中國基因測序儀開發(fā)被再次啟動。

國產(chǎn)測序儀曙光初現(xiàn)

在芯片領(lǐng)域,，上游受限的“卡脖子”情況司空見慣,。比如近期發(fā)生的日本停止給韓國供應(yīng)原材料，也讓韓國公司頗為被動,。

基因領(lǐng)域同樣如此,。汪建等人清清楚楚地看到了技術(shù)壁壘所帶來的威脅，但同時存在的矛盾在于,，解決這個問題的路徑艱難且狹窄：要么從零開始做研發(fā),，要么與擁有技術(shù)產(chǎn)權(quán)的上游制造商展開合作。

通過自主研發(fā)儀器是華大首先考慮的方式,。但因?yàn)闇y序儀制造屬于資金密集和技術(shù)密集領(lǐng)域,，需要長時間的技術(shù)積累，自主開發(fā)難度太大,。

因此退而求其次,，收購成為wei一可行且現(xiàn)實(shí)突破路徑。但收購的標(biāo)的在何處呢,？

在當(dāng)時,，除了Illumina，測序儀產(chǎn)業(yè)鏈上的公司并不多,，Complete Genomics,、Thermo fisher,、羅氏等算得上是測序儀領(lǐng)域的企業(yè)。

不久后,，機(jī)會來了,。

在資金短缺的情況下，CG于當(dāng)年6月宣布尋求戰(zhàn)略合作和并購買家,。在華大之外,，Illumina等廠商均表達(dá)了收購意愿。

“CG與華大的目標(biāo)相近,，優(yōu)勢互補(bǔ),。華大能獲得測序儀技術(shù)，比如聯(lián)合探針錨定聚合的關(guān)鍵性技術(shù),，還能擺脫 Illumina 對其發(fā)展的束縛,，獲得主動權(quán)，降低測序成本”,，一名基因行業(yè)高層人士對界面新聞記者表示。

曙光初現(xiàn),，但即便是你情我愿的收購,，中國基因測序儀的“萌芽”也需要沖破重重“鐵閘”。

0.05美元之差的驚魂收購

“華大并沒有100%的成功把握,。”一名參與當(dāng)時交易的人士對記者說,。

中國民營機(jī)構(gòu)收購海外納斯達(dá)克上市公司，并沒有成功先例可循,。此前華為,、中興以及中海油在美國的收購計(jì)劃都因?yàn)楦鞣N阻撓而終失敗。

就在華大宣布收購CG之前,，三一重工在美國投資風(fēng)電站的計(jì)劃剛被拒絕,。這也為收購CG增添了新的壓力。此次收購風(fēng)險(xiǎn)高,，不確定性大,，競爭者強(qiáng)大。

其中,，競爭者Illumina便是大的不確定性之一,。同為具有測序設(shè)備生產(chǎn)能力的企業(yè)，Illumina是CG的競爭者,， Illumina以其強(qiáng)大的*成為基因產(chǎn)業(yè)上游的*,。兩家測序儀生產(chǎn)商都有自己*的核心技術(shù)，如果Illumina擁有CG,，或許會為了鞏固自己的技術(shù)地位而讓CG的技術(shù)在市場上消失,。

在并購前夕，Illumina開始向CG提qi訴訟，告它侵犯自己的權(quán),。這一“策略”一時讓華大進(jìn)退兩難——如果這一侵權(quán)成立,，華大看重的組合探針錨點(diǎn)結(jié)扎讀取的關(guān)鍵性技術(shù)，將不再為CG所有,，收購將變得毫無意義,。

2012年，華大收到了一家Complete Genomics（以下簡稱CG）的公司的收購邀請函,。這是一家位于硅谷的公司,，地處美國加州山景城。

雖然Illumina已經(jīng)是明星公司,，但CG在技術(shù)實(shí)力方面,，也頗為硬核。CG成立于2005年,，具備自主研發(fā)測序儀的能力,，且有測序儀產(chǎn)品，但它只提供測序服務(wù),，不售賣測序儀,。在它的創(chuàng)始人看來，這能降低科研工作者在設(shè)備上的經(jīng)費(fèi)和時間投入,，把更多的時間用在研究本身,。

《科學(xué)》雜志曾于2009年刊登了CG、哈佛醫(yī)學(xué)院和華盛頓大學(xué)的研究人員的科研成果,，他們完整地測序和分析了三個人的全基因組序列,，在保證精度的同時，成功地將個人基因組測序的成本降至 1726 美元,。

其中的奧秘便是CG*的聯(lián)合探針錨定聚合等關(guān)鍵性技術(shù),，一次測序每臺機(jī)器能獲得1000Gb的數(shù)據(jù)。

雖然技術(shù)*,，但CG的商業(yè)運(yùn)營并不是太順暢,，作為納斯達(dá)克上市公司，CG在產(chǎn)品商業(yè)化上面臨來自投資人與產(chǎn)業(yè)環(huán)境的雙重壓力,。

同時,，CG隨時面臨破產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，一旦CG在收購尚未完成前宣布破產(chǎn)而被拍賣,，華大便再無收購的可能,。面對這一風(fēng)險(xiǎn)，幾方人員都在等待靴子的落地,。

競拍要求參與者對每股價格進(jìn)行報(bào)價,，價高者得,。“這意味著如果報(bào)價比對手高出很多，雖然能讓對手出局,，但也會提高收購成本,。而如果報(bào)價比對手低，出局的便是自己,。”上述人士說,。

華大的財(cái)務(wù)團(tuán)隊(duì)經(jīng)過估算給出了每股3美元的建議價格，而此次收購的財(cái)務(wù)顧問花旗則給出了每股3.7美元的報(bào)價,。

上述參與過交易的人士回憶,，華大終給出了3.15美元的報(bào)價，奇妙的是,，這一報(bào)價終以0.05美元的優(yōu)勢擊敗Illumina,。華大與CG達(dá)成每股3.15美元的收購協(xié)議。

2013年3月18日,，華大以1.17億美元的價格完成對CG的收購,。這一全額收購方式既保留了CG的完整性，也讓華大獲得CG的技術(shù),，并迅速完成技術(shù),、產(chǎn)業(yè)升級，得以在測序服務(wù)之外,，在上游測序設(shè)備領(lǐng)域突破布局。

僅僅有了CG公司的和早期技術(shù),，并不意味著就能直接轉(zhuǎn)化出量產(chǎn)且成功的國產(chǎn)基因測序儀,，不然該公司也不會選擇出售的道路。

當(dāng)時的項(xiàng)目組成員,，拿到CG公司的基因測序儀原型時曾感到*莫展：設(shè)備整體設(shè)計(jì)精密,、追求硬件系統(tǒng)的，但也造就了重達(dá)兩噸的個頭和數(shù)千萬元的售價,，從定位上和產(chǎn)品形態(tài)上,，像極了“超算”。

在華大工程師看來,，追求極限的原有設(shè)計(jì),，在早期測序儀集中在少數(shù)玩家的情況下比較適合，但是在測序儀逐漸普及到許多企業(yè)客戶,、高校和臨床醫(yī)院的時候,，更需要性價比高、更靈活而同樣的“臺式機(jī)”,、甚至“筆記本”,。

這也終成為中國基因測序儀潛心突破的“路線圖”,。

在收購了CG三年之后，2016年4月,，深圳華大智造科技有限公司成立,，這是華大集團(tuán)為了上游測序儀產(chǎn)業(yè)而獨(dú)立設(shè)置的業(yè)務(wù)板塊。

《財(cái)新》的報(bào)道指出,，華大與Illumina的爭議上,，華大的測序信號放大技術(shù)正是來自于美國CG公司創(chuàng)始人Radoje Drmanac。

這幾年來,，華大智造發(fā)展迅猛,，根據(jù)其*提供的數(shù)據(jù)，成立三年來收入復(fù)合增長率超過200%,，中國*超過三分之一,。

截至2019年9月，華大智造測序儀裝機(jī)量突破1200臺,，用戶超300家,，遍布24個國家及地區(qū)?；谌A大智造測序平臺累計(jì)產(chǎn)出數(shù)據(jù)超28Pb,，發(fā)表高水平論文超500篇。

使用國產(chǎn)測序儀替代進(jìn)口測序儀也開始了,，數(shù)據(jù)顯示,，2014年-2016年，華大從Illumina的采購金額分別為1.96億元,、1.99億元和1.38億元,，在當(dāng)年的采購額中分別占比40.46%，44.27%和25.93%,，而在2017年,，華大對Illumina的采購額同比下降30.65%。與此對應(yīng)的媒體報(bào)道是,，華大表示在2017年公司內(nèi)部已“*實(shí)現(xiàn)自主替代”,。

目前，只有兩個國家,、三個公司可以量產(chǎn)臨床級別的高通量基因測序儀,，分別是Illumina、華大智造,、Thermo Fisher,。

國產(chǎn)基因測序儀，就是在這樣一個寡頭之爭的環(huán)境中,，破局伊始,，就開啟了技術(shù)與的大戰(zhàn),。

征途剛剛開始

“*先生，你能攻克癌癥,。”

1969 年,，拉斯克醫(yī)學(xué)獎創(chuàng)建人瑪麗·拉斯克（Mary Lasker）花了2.2萬美元登了這個廣告，巨大的標(biāo)題幾乎占了《紐約時報(bào)》的整個版面,。

標(biāo)題下方還寫有一句話,，“我們就快找到解藥了，只缺把人送上月球的那種決心,、資金和全盤計(jì)劃”,，這句話來自被*為癌癥研究教父的波士頓醫(yī)生悉尼·法伯（Sidney Farber）。

在人類基因組計(jì)劃中,，美國每年準(zhǔn)備斥資2億美元投入這個項(xiàng)目,，預(yù)計(jì)15年完成。

1984年12月,，在美國猶他州阿爾塔（Alta）的一個小會議室里,，美國能源部召集起來的一眾遺傳學(xué)ding尖科學(xué)家們正討論如何探索美國在日本廣島投下di一顆原zi彈后，居住在下風(fēng)口的人口中基因突變的發(fā)生情況,。但眾人經(jīng)過長久的討論,，也并未得出任何可行的方法。

幾十年的基因探索,，決心有了,，資金到位，計(jì)劃周全,，但人類的基因仍舊沒有獲得的解答,。

“人類對于自己的了解可能還只是區(qū)區(qū)1%。”一名基因行業(yè)人士對記者說,。

基因領(lǐng)域的人都明白，目前整個行業(yè)需要做的,，還是要想方設(shè)法讓測序數(shù)據(jù)通量不斷增大,，價格再不斷下降，這是基因科技終能走向大眾wei一,、核心,，且必要的條件。

測序成本的新一輪競爭已經(jīng)再次開始,，這一次的“主角”換成中國基因測序儀,。前文提到已正式交付的國產(chǎn)超高通量測序儀DNBSEQ-T7，已將每Gb的測序成本降低至約5美元,，這也是目前zui低的測序成本,。

技術(shù)層出不窮,，測序時長不斷壓縮、成本逐年下降,。這個行業(yè)從不乏新玩家,，因循不同的技術(shù)路線， Oxford Nanopore等公司正成為市場的追趕者,，一如當(dāng)年的Illumina和華大,。

在2018年天津達(dá)沃斯上，福萊特利與汪建見面了,，他們在一場論壇上成為了嘉賓,，和諧而自由地表達(dá)各自的見解，就像一對老朋友一樣在場上談笑風(fēng)生,。

他們倆的心理應(yīng)該都明白,，五十年基因探索，其實(shí)征途才剛剛開始,。