01研究背景
吡唑在許多藥物中是關(guān)鍵的藥效基團(tuán),。1969年從鏈霉菌中分離出的吡唑衍生物（1）具有廣譜抗病毒活性。多種重磅藥物塞來昔布（2,，Celebrex）,，利莫那班（3，Acomplia）,，西地那非（4，Viagra）和近批準(zhǔn)的肺癌藥物克唑替尼（5,，Xalkori）具有吡唑亞結(jié)構(gòu),。
Figure 1具有吡唑結(jié)構(gòu)部分的化合物
目前已經(jīng)開發(fā)出許多用于合成吡唑方法,。其中，通過肼與1,3-二羰基化合物或其替代物的環(huán)縮合反應(yīng)直接吡唑較為常見（Scheme 1）,。
由于存在商業(yè)供應(yīng)的原料酮胺和肼使得knorr反應(yīng)成為制備吡唑吸引力的方法之一,。課題組在合成N-芳基吡唑6時(shí)深入研究了反應(yīng)過程中的關(guān)鍵中間體。
傳統(tǒng)反應(yīng)中經(jīng)重氮化反應(yīng),、還原反應(yīng),、縮合反應(yīng)合成目標(biāo)吡唑衍生物。此過程存在一些需要解決的問題：
1：化合物9由于合成過程中產(chǎn)生錫的氧化物分離純化困難
2：縮合過程形成咔唑異構(gòu)體,，需柱層析純化,；
3：高活性中間體重氮8和肼9小規(guī)模合成相對簡單，DSC顯示規(guī)模放大時(shí)存在很大安全隱患,。
因此,，課題組集中精力開發(fā)連續(xù)流以解決安全問題。
間歇反應(yīng)轉(zhuǎn)化為連續(xù)反應(yīng)
對每步反應(yīng)進(jìn)行探索,，設(shè)計(jì)適合連續(xù)化的反應(yīng)條件,。
1：重氮鹽苯胺7在以下水溶液（NaNO2，HCl）或非水（t-BuONO,，BF3·THF）條件反應(yīng)很好,。
2：SnCl2還原是反應(yīng)過程中不可替代的，而重氮鹽化合物8直接進(jìn)行還原會由于形成重氮鹽過程中雜質(zhì)導(dǎo)致還原收率很低,。另外SnCl2使用產(chǎn)生的副產(chǎn)物導(dǎo)致反應(yīng)后產(chǎn)生乳白混合物,，不利于連續(xù)化實(shí)現(xiàn)，而強(qiáng)酸強(qiáng)堿條件氧化錫可溶解,，但是不利于兩性化合物9和化合物6分離,。
3：甲基保護(hù)的苯胺衍生物作為起始原料，具有更清潔的過程和更方便的肼15或吡唑16的分離,。
根據(jù)做的這些研究,，課題組設(shè)計(jì)出了適合連續(xù)化的合成路線圖 Scheme 3。
經(jīng)過優(yōu)化后連續(xù)合成流程圖如下
反應(yīng)裝置包括1：兩臺具有無閥旋轉(zhuǎn)和往復(fù)功能的計(jì)量泵輸送原料,，2：兩組不銹鋼T型混合器,， 3：PTFE管式反應(yīng)器，4：提供100PSI的自動壓力控制器,，5：在線分離CSTR裝置,，6：接收裝置。
此反應(yīng)裝置運(yùn)行兩次,，800-1000 g的投料量,，化合物6的總收率為 51-55％。
此反應(yīng)在運(yùn)行前需要遵循（1）使用的所有管道和配件在實(shí)驗(yàn)溫度時(shí)應(yīng)耐受更高的壓力,。確?？梢栽诔惺芨哌_(dá)250psi的壓力下無泄漏,。（2）盡管安裝了自動背壓裝置，在100psi運(yùn)行壓力下仍嚴(yán)密監(jiān)控設(shè)備的運(yùn)行,。（3）如果由于固體團(tuán)聚而形成壓力,，需立即用水進(jìn)行沖洗且避免暴露在空氣中。
化合物15*轉(zhuǎn)化至吡唑16,，除去水相,，有機(jī)相用6N NaOH水溶液洗滌，濃縮,。粗產(chǎn)物使用PhBCl2在甲苯中進(jìn)行脫甲基得到吡唑終產(chǎn)物,。
課題組實(shí)現(xiàn)了重要中間體吡唑的連續(xù)化多步合成，實(shí)現(xiàn)了間歇與連續(xù)化的轉(zhuǎn)化,，提高了重氮中間體的合成安全性及公斤級規(guī)模的驗(yàn)證試驗(yàn),。
03總結(jié)
課題組證實(shí)了連續(xù)流技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)N-芳基吡唑衍生物。
該連續(xù)流工藝的主要優(yōu)勢在于實(shí)現(xiàn)了間歇與連續(xù)化的轉(zhuǎn)化,，提高了重氮中間體的合成安全性及公斤級規(guī)模的驗(yàn)證試驗(yàn),。
經(jīng)過優(yōu)化后連續(xù)合成流程圖如下
反應(yīng)裝置包括：1：兩臺具有無閥旋轉(zhuǎn)和往復(fù)功能的計(jì)量泵輸送原料，2：兩組不銹鋼T型混合器,，3：PTFE管式反應(yīng)器,，4：提供100PSI的自動壓力控制器，5：在線分離CSTR裝置,，6：接收裝置,。
文章摘自：dx.doi.org/10.1021/op300209p | Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 2031-2035
歐世盛連續(xù)流技術(shù)
歐世盛（北京）科技有限公司是一家以實(shí)驗(yàn)室分析儀器研發(fā)、制造及技術(shù)服務(wù)為底蘊(yùn)的企業(yè),，擁有多名技術(shù)專家組成的科研團(tuán)隊(duì),。公司致力于流動化學(xué)核心部件、儀器整機(jī),、控制軟件的開發(fā),、生產(chǎn)、銷售及整體解決方案,。
公司擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的 HP 系列雙注射恒流輸液泵,、DP 系列雙柱塞恒流輸液泵、溫度在線控制器,、供料控制系統(tǒng),、BP 系列全自動背壓閥、在線UV-Vis 紫外檢測器,、在線傅里葉近紅外檢測器,、在線拉曼檢測器、多功能在線樣品采樣器以及整理管理軟件系統(tǒng)，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用與石化,、精細(xì)化工,、藥物研發(fā)、染料等眾多行業(yè),，是目前市場上一家可提供流動化學(xué)整體解決方案的設(shè)備供應(yīng)商。
流動化學(xué)模塊系統(tǒng)流程圖
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