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丙氨酰谷氨酰胺溶液預(yù)凍方式對(duì)凍干樣品結(jié)晶度的影響
丙氨酰谷氨酰胺( alanylglutamine,，Ala-Gln) 作
為谷氨酰胺的替代藥物,，是一種靜脈營(yíng)養(yǎng)注射
劑,，其對(duì)燒傷,、大手術(shù)和急慢性感染等嚴(yán)重代謝
疾?。?］,、腸炎和放化療所致黏膜損害引起的腸道
功能不全,、艾滋病和白血病等導(dǎo)致的免疫缺乏綜
合征等疾病具有良好的治療效果，并且對(duì)處于生
命危急時(shí)刻的病人及時(shí)補(bǔ)充該藥物,，可顯著縮短
病人住院治療和*恢復(fù)的時(shí)間［2-4］,。由于真空
冷凍干燥技術(shù)是高真空度零度以下，使樣品中的
水分由冰直接升華干燥的,，因此能較好地維持熱
敏藥物的活性結(jié)構(gòu),，保存熱敏藥物的活性成分，
保持其生物活性和療效,。另外,，經(jīng)真空凍干的藥
品一般晶粒較小，溶解性較好,。因此,，為了提高
丙氨酰谷氨酰胺藥品的凍干效率，并保持其良好
的復(fù)溶性,，通常利用真空冷凍干燥技術(shù)將藥品制
備成固體粉針劑保存［5-6］,。
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冷凍干燥過(guò)程主要分為預(yù)凍,、升華干燥和解析
干燥3 個(gè)步驟,。在預(yù)凍方式上，丙氨酰谷氨酰胺此
前主要采用快凍降溫預(yù)凍方式,。但快凍降溫預(yù)凍會(huì)
導(dǎo)致丙氨酰谷氨酰胺藥物形成玻璃態(tài)或晶體結(jié)晶度
不佳,，容易包夾水分，即沒有實(shí)現(xiàn)真正意義上的zui大
凍結(jié)濃縮狀態(tài),。在升華干燥時(shí),，傳熱傳質(zhì)通道不暢，
水汽的流動(dòng)阻力大,，干燥效率低,。同時(shí)，玻璃態(tài)藥品
和晶體缺陷較多的微晶中包夾的水分在解析干燥
時(shí),，也難以解吸,。由此，導(dǎo)致整個(gè)干燥過(guò)程,，干燥時(shí)
間長(zhǎng),，干燥效率低。
為解決以上問(wèn)題,，我們對(duì)預(yù)凍環(huán)節(jié)采用多次變
溫退火預(yù)凍,。并通過(guò)掃描電鏡、X-射線粉末衍射,、差
示掃描量熱儀和熱重分析等實(shí)驗(yàn)手段系統(tǒng)研究和比
較以上兩種不同預(yù)凍方式對(duì)丙氨酰谷氨酰胺溶液結(jié)
晶度和粒度的具體影響,，為凍干工藝的改進(jìn)優(yōu)化提
供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
1 材料與儀器
實(shí)驗(yàn)中所用丙氨酰谷氨酰胺重結(jié)晶標(biāo)準(zhǔn)樣品來(lái)
自海南靈康藥業(yè)集團(tuán)有限公司,。凍干前,，配置30%
的丙氨酰谷氨酰胺溶液待用。實(shí)驗(yàn)用水為去離
子水,。
LYO － 0. 2 實(shí)驗(yàn)用凍干機(jī)( 上海東富龍科技股
份有限公司) ,，DSC1 差示掃描量熱儀( 瑞士Mettler-
Toledo 公司) ，TGA/DSC1 熱重分析儀( 瑞士Mettler-
Toledo 公司) ,，Bruker D8 Advance X 射線粉末衍射儀
( 德國(guó)布魯克公司) ,。
2 方法
2. 1 凍干工藝
LYO-0. 2 凍干機(jī)，降溫速率均為1. 5 ℃ ·
min － 1,，升溫速率均為0. 5 ℃·min － 1。丙氨酰谷氨
酰胺樣品快速凍干時(shí),，預(yù)凍溫度為－ 45 ℃,，維持5
h; 升華干燥的溫度為－ 35 ℃，維持13 h; 解析干燥
的溫度為30 ℃維持3 h。其退火凍干的預(yù)凍溫度為
－ 40 ℃,，維持1 h; 退火至－ 6 ℃維持30 min,，降至－
40 ℃維持5 h; 解析干燥的溫度為－ 5 ℃，維持13 h;
解析干燥的溫度為30 ℃,，維持3 h,。
2. 2 掃描電鏡( SEM) 的測(cè)定
掃描電鏡為FEI Quanta 450 場(chǎng)發(fā)射掃描電鏡，
樣品測(cè)定前預(yù)*行噴金處理20 s,。
2. 3 X-射線粉末衍射( XＲD) 的測(cè)定
X-射線源為Cu 靶,，陶瓷光管，步長(zhǎng)為0. 02°,，掃
描速度為4 °·min － 1,，2
θ 角測(cè)試范圍為10 ～ 80 °。
2. 4 差示掃描量熱( DSC) 的測(cè)定
溫度和熱熔標(biāo)定采用標(biāo)樣銦( In) 和標(biāo)樣鋅
( Zn) 升溫過(guò)程中的單質(zhì)銦和單質(zhì)鋅的熔融( 均采用
外推起始溫度) 進(jìn)行兩點(diǎn)標(biāo)定,。標(biāo)定速率為10
℃·min － 1,，液氮冷卻采用Cryofab 公司的液氮容器
控制。樣品沖洗氣體為高純度氮?dú)? 純度＞
99. 999%) ,，流量20 mL·min － 1 保持不變,。樣品量
為5 ～ 10 mg，采用瑞士Mettler-Toledo 公司的XS205
電子天平稱量,，度± 0. 01 mg,。
樣品皿為40 μL 標(biāo)準(zhǔn)液體鋁皿，用液固通用壓
機(jī)壓制,。本實(shí)驗(yàn)的測(cè)量溫度范圍為25 ～ 250 ℃,。設(shè)
定的實(shí)驗(yàn)程序?yàn)橐?0 ℃·min － 1 的速率從25 ℃升
溫至60 ℃，60 ℃恒溫10 min,，再以10 ℃·min － 1 的
降溫速率降溫至25 ℃,，zui終以5 ℃·min － 1 的升溫
速率，從25 ℃升溫至250 ℃進(jìn)行數(shù)據(jù)采集,。
分解溫度取吸熱峰的峰值溫度,，熔融焓以熔融
峰的峰面積計(jì)。
2. 5 熱重分析( TGA) 的測(cè)定
樣品用量為5 ～ 15 mg,。樣品皿為鉑坩堝,。加
熱溫度范圍為50 ～ 800 ℃，升溫速率為10
℃·min － 1,。選用氣氛為動(dòng)態(tài)氮?dú)?，氣體流速為2
0 mL·min － 1。
3 結(jié)果與討論
3. 1 從掃描電鏡結(jié)果分析預(yù)凍方式對(duì)丙氨酰谷氨
酰胺結(jié)晶度的影響
為研究預(yù)凍方式對(duì)丙氨酰谷氨酰胺凍干樣品形
態(tài)的影響,，我們分析了快速降溫預(yù)凍和多次變溫退
火預(yù)凍再凍干所得樣品的掃描電鏡圖( 圖1) ,。同時(shí)
選擇丙氨酰谷氨酰胺標(biāo)準(zhǔn)樣品即原料藥( 圖1A) 進(jìn)
行對(duì)比分析,。
圖1B 為快速降溫預(yù)凍凍干的丙氨酰谷氨酰胺
凍干樣品的掃描電鏡圖，發(fā)現(xiàn)快速降溫預(yù)凍再凍干
的樣品,，晶體較丙氨酰谷氨酰胺標(biāo)準(zhǔn)樣品更細(xì)碎,，顆
粒小，大顆粒的樣品較少,，其原因是由于降溫速率較
快,，導(dǎo)致短時(shí)間內(nèi)藥物分子的晶核形成較多，而晶體
生長(zhǎng)時(shí)間較短,，zui終丙氨酰谷氨酰胺分子形成了數(shù)
目眾多而體積細(xì)小的微晶［5］,，甚至有玻璃態(tài)藥物存
在。所以丙氨酰谷氨酰胺凍干樣品粒度細(xì)小,，結(jié)晶
度較低,。圖1C 為多次變溫退火預(yù)凍再凍干的丙氨
酰谷氨酰胺凍干樣品的掃描電鏡圖，發(fā)現(xiàn)樣品經(jīng)多
次變溫退火預(yù)凍處理再凍干,，樣品晶體粒度稍大,。
溶液中的藥物經(jīng)過(guò)二次濃縮和重結(jié)晶，粒度大,、晶形
和大小分布均勻,。由于經(jīng)過(guò)多次變溫退火預(yù)凍處理
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后,，晶體缺陷少，可以推測(cè)凍干樣品結(jié)晶程度要好,。
3. 2 從X-射線衍射結(jié)果分析預(yù)凍方式對(duì)丙氨酰谷
氨酰胺結(jié)晶度的影響
為研究預(yù)凍方式對(duì)丙氨酰谷氨酰胺樣品結(jié)晶度
的影響,，我們分別分析了快速降溫預(yù)凍和多次變溫
退火預(yù)凍后再凍干所得樣品的X-射線粉末衍射圖
譜。各樣品的相對(duì)結(jié)晶度通過(guò)衍射峰面積和衍射圖
譜總面積的比較獲得,。選擇丙氨酰谷氨酰胺標(biāo)準(zhǔn)樣
品為參照樣,。
丙氨酰谷氨酰胺標(biāo)準(zhǔn)樣品、快速降溫預(yù)凍凍
干樣品和多次變溫退火預(yù)凍凍干樣品XＲD 圖譜曲
線中各主要衍射峰的位置*重合,，這說(shuō)明3 種
丙氨酰谷氨酰胺樣品的晶型和成分也*一致
( 圖2) ,。但是各丙氨酰谷氨酰胺樣品的結(jié)晶度卻
相差較大。
丙氨酰谷氨酰胺標(biāo)準(zhǔn)樣品XＲD 圖譜曲線中各
主要衍射峰峰形尖銳,，曲線光滑,，各峰區(qū)分明顯，重
疊度極小,。特別是*主峰達(dá)4 500 counts,。標(biāo)準(zhǔn)
樣品的相對(duì)結(jié)晶度為69. 03%。這說(shuō)明該丙氨酰谷
氨酰胺樣品結(jié)晶度相對(duì)完好,。
快速降溫預(yù)凍再凍干的丙氨酰谷氨酰胺樣品
XＲD 圖譜曲線中各主要衍射峰的位置盡管和參考
圖譜中的峰位置一致,。但是*主峰僅1 500
counts,，各峰高相對(duì)參照樣品的對(duì)應(yīng)衍射峰峰高也明
顯降低，約是標(biāo)準(zhǔn)樣品的對(duì)應(yīng)衍射峰峰高的33%,。
該樣品的相對(duì)結(jié)晶度為36. 47%。這些結(jié)果說(shuō)明,，
這種方式凍干的丙氨酰谷氨酰胺樣品結(jié)晶度明顯降
低,，晶體缺陷增加，無(wú)定形成分多,。一般來(lái)講,，結(jié)晶
度低、晶體缺陷多的樣品,，容易包夾水分,，水分升
華難。
先退火預(yù)凍再凍干的丙氨酰谷氨酰胺樣品
XＲD 圖譜曲線與丙氨酰谷氨酰胺標(biāo)準(zhǔn)樣品的XＲD
參照?qǐng)D譜的各主要衍射峰位置也*一致,。*主
峰為3 500 counts,，各峰高相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)樣品對(duì)應(yīng)衍射峰
也有降低，約是標(biāo)準(zhǔn)樣品的對(duì)應(yīng)衍射峰峰高的
78%,。但是卻比快速降溫預(yù)凍再凍干的丙氨酰谷氨
酰胺樣品對(duì)應(yīng)XＲD 衍射峰要高得多,。相對(duì)結(jié)晶度
為50. 18% 。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明,，多次變溫退火預(yù)
圖1 丙氨酰谷氨酰胺掃描電鏡圖( × 10 000)
A － 標(biāo)準(zhǔn)樣品; B － 快速降溫預(yù)凍凍干樣品; C － 多次變溫退火預(yù)凍凍干樣品
Fig. 1 SEM Pictures of alanylglutamine samples( × 10 000)
A － standard sample; B － freeze-dried sample following accelerated pre-freeze; C － freeze-dried sample following multi-step annealing pre-freeze
圖2 丙氨酰谷氨酰胺的XＲD 圖譜
Fig. 2 XＲD Spectrums of alanylglutamine samples
凍再凍干的丙氨酰谷氨酰胺樣品結(jié)晶度雖然沒有標(biāo)
準(zhǔn)樣品好,，但顯然比快速降溫預(yù)凍凍干的樣品結(jié)晶
好得多，顆粒大,，晶體缺陷少,。顯然多次變溫退火預(yù)
凍再凍干的樣品純度高，質(zhì)量更優(yōu),，水分升華速度
快,，干燥效率高。
由此可見,，通過(guò)改變預(yù)凍方式提高丙氨酰谷氨
酰胺溶液中樣品的結(jié)晶度和粒度,，可以減小凍干過(guò)
程中水分的升華阻力，提高傳熱傳質(zhì)效率,，zui終可以
提高干燥效率,。可以推斷,，改變預(yù)凍方式后,，丙氨酰
谷氨酰胺結(jié)晶度和粒度提高，水結(jié)晶度也提高,，能量
代謝好,，凍干效率高,。在相同凍干條件下，凍干機(jī)承
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載的丙氨酰谷氨酰胺藥品濃度和體積可以大大增
加，產(chǎn)量也會(huì)得到提升,?？梢姡滨９劝滨０返母?br />效節(jié)能凍干工藝,，不僅提高了樣品的質(zhì)量和效益,，而
且節(jié)約了成本。這為氨酰谷氨酰胺生產(chǎn)節(jié)能降耗解
決了關(guān)鍵性問(wèn)題,。
3. 3 從熱重結(jié)果分析預(yù)凍方式對(duì)丙氨酰谷氨酰胺
結(jié)晶度的影響
丙氨酰谷氨酰胺標(biāo)準(zhǔn)樣品( 圖3A) ,、丙氨酰谷
氨酰胺快速預(yù)凍再凍干樣品( 圖3B) 和丙氨酰谷氨
酰胺退火預(yù)凍再凍干樣品( 圖3C) 的熱重分析曲線
可反映不同丙氨酰谷氨酰胺樣品在50 到800 ℃內(nèi)
的質(zhì)量變化情況。3 種樣品在100 ℃附近均無(wú)明顯
失重,，說(shuō)明標(biāo)準(zhǔn)樣品及相關(guān)凍干樣品中的水分含量
較低,。
觀察丙氨酰谷氨酰胺標(biāo)準(zhǔn)樣品的熱重測(cè)定曲
線，可看到丙氨酰谷氨酰胺標(biāo)準(zhǔn)樣品有兩個(gè)失重臺(tái)
階,，用外推法求得兩次失重的起始溫度分別為
210. 35 和236. 35 ℃,，直至800 ℃ 左右樣品基本上
不再失重。*次失重后,，樣品剩余率為90. 92%,，
第二次失重后，樣品剩余率為28. 72%,。此圖說(shuō)明
該樣品在210. 35 ℃左右開始發(fā)生熱分解,。
然而，快速降溫預(yù)凍再凍干的丙氨酰谷酰胺的
熱重分析曲線( 圖3B) 顯示,，樣品從199. 62 到
236. 46 ℃和從236. 46 到800 ℃分別有兩個(gè)失重過(guò)
程,。*次失重后，樣品剩余率為85. 31%,，第二次
失重后,，樣品剩余率為28. 69%。其測(cè)定曲線與標(biāo)
準(zhǔn)樣品曲線的差別較大,。究其原因可能是由于采用
快速降溫預(yù)凍再凍干易形成數(shù)目較多,、顆粒細(xì)小的
藥物晶體，從而在*次失重過(guò)程中,，較多小顆粒
圖3 丙氨酰谷氨酰胺的熱重分析曲線
A － 標(biāo)準(zhǔn)樣品; B － 快速降溫預(yù)凍凍干樣品; C － 多次變溫退火預(yù)凍凍干樣品
Fig. 3 TGA Curves of alanylglutamine samples
A － standard sample; B － freeze-dried sample following accelerated pre-freeze; C －
freeze-dried sample following multi-step annealing pre-freeze
且耐熱性較差的藥品晶體受熱分解,。
多次變溫退火預(yù)凍后再凍干的丙氨酰谷氨酰胺
的熱重分析曲線( 圖3C) 顯示，樣品同樣存在兩個(gè)失
重臺(tái)階,，分別為從212. 36 到235. 09 ℃和從235. 09
到800 ℃這兩個(gè)失重過(guò)程,。*次失重后,，樣品剩
余率為90. 30%，第二次失重后,，樣品剩余率為
27. 90%,。該樣品的失重起始溫度和樣品剩余率與
標(biāo)準(zhǔn)樣品一致，說(shuō)明退火凍干后藥品的晶型和結(jié)構(gòu)
未發(fā)生較大程度的改變,，且藥品具有較好結(jié)晶度和
熱穩(wěn)定性,。
3. 4 從差示掃描量熱結(jié)果分析預(yù)凍方式對(duì)丙氨酰
谷氨酰胺結(jié)晶度的影響
我們把丙氨酰谷氨酰胺標(biāo)準(zhǔn)樣品作為參照，研
究分析了快速降溫預(yù)凍和多次變溫退火預(yù)凍方式對(duì)
丙氨酰谷氨酰胺樣品熱性質(zhì)的影響,。
丙氨酰谷酰胺標(biāo)準(zhǔn)樣品的DSC 熱分析曲線( 圖
4A) 說(shuō)明，丙氨酰谷氨酰胺標(biāo)準(zhǔn)樣品在50 到250 ℃
內(nèi)的受熱變化過(guò)程,。在該過(guò)程中,，直到210 ℃，幾乎
沒有明顯的變化,。從210 ～ 230 ℃是一個(gè)丙氨酰谷
酰胺晶體的熔融和熱分解過(guò)程( 圖4) ,，峰值溫度在
221. 25 ℃。此熔融溫度與《中國(guó)藥典》2010 年版二
部附錄ⅥC 表所記載丙氨酰谷酰胺熔點(diǎn)溫度( 214 ～
218 ℃) 基本一致,。這證明丙氨酰谷氨酰胺標(biāo)準(zhǔn)樣
品結(jié)晶度和干燥度良好,。
然而，快速降溫預(yù)凍再凍干的丙氨酰谷酰胺
DSC 熱分析曲線( 圖4B) 顯示,，在152 ℃左右出現(xiàn)一
個(gè)非常明顯的放熱峰,，可能對(duì)應(yīng)了有少部分細(xì)小無(wú)
定形樣品轉(zhuǎn)化為晶型樣品的相變過(guò)程，樣品結(jié)構(gòu)穩(wěn)
定性增大,，勢(shì)能降低,，因而放熱; zui后218. 28 和
224. 12 ℃ 分別對(duì)應(yīng)了兩個(gè)疊加的熔融分解峰。
圖4 氨酰谷氨酰胺的熱分析曲線
A － 標(biāo)準(zhǔn)樣品; B － 快速降溫預(yù)凍凍干樣品; C － 多次變溫退火預(yù)凍凍干樣品
Fig. 4 SC Curves of alanylglutamine samples
A － standard sample; B － freeze-dried sample following accelerated pre-freeze; C －
freeze-dried sample following multi-step annealing pre-freeze
中國(guó)藥學(xué)雜志2016 年6 月第51 卷第11 期Chin Pharm J,，2016 June,，Vol. 51 No. 11 ·913·
218. 28 ℃熔融分解峰對(duì)應(yīng)了結(jié)晶度不佳或晶粒細(xì)
碎樣品的熔融分解; 224. 12 ℃熔融分解峰對(duì)應(yīng)了結(jié)
晶度較好或晶粒較大樣品的熔融分解。
其曲線與上述的參照標(biāo)準(zhǔn)樣品曲線差別較大,。
出現(xiàn)相變過(guò)程的原因有二: ①快速降溫預(yù)凍凍干的
丙氨酰谷氨酰胺,，其溶液經(jīng)快速降溫預(yù)凍后凍干，丙
氨酰谷氨酰胺藥品的結(jié)晶過(guò)程遲于或與冰結(jié)晶過(guò)程
同時(shí)發(fā)生,。冰晶的生長(zhǎng)不僅阻止了丙氨酰谷氨酰胺
藥品結(jié)晶前的傳熱和傳質(zhì)過(guò)程,，而且不利于丙氨酰
谷氨酰胺晶體的生長(zhǎng)，即冰晶的生長(zhǎng)會(huì)抑制和損傷
樣品的結(jié)晶,，導(dǎo)致快速降溫預(yù)凍后再凍干的丙氨酰
谷氨酰胺樣品出現(xiàn)大量的碎晶,、微晶和無(wú)定形體; ②
該過(guò)程預(yù)凍快，藥物晶體的成核時(shí)間和生長(zhǎng)時(shí)間均
太短,，不利于其晶核生長(zhǎng),，因此樣品結(jié)晶度差,，超細(xì)
無(wú)定形成分多。
多次變溫退火預(yù)凍再凍干的丙氨酰谷氨酰胺
DSC 熱分析曲線( 圖4C) 顯示,，從50 到250 ℃內(nèi)除
了222. 00 ℃的單一熔融分解峰外,，既沒有檢出反玻
璃化轉(zhuǎn)變過(guò)程，也沒有檢出樣品無(wú)定形態(tài)到晶型的
相變過(guò)程,。這證明該樣品結(jié)晶度好,，晶型單一，純度
高,。原因是逐步多次變溫退火預(yù)凍后凍干的丙氨酰
谷氨酰胺樣品其溶液在多次變溫退火預(yù)凍過(guò)程中水
先成核,、結(jié)晶和生長(zhǎng)，丙氨酰谷氨酰胺藥品得到高度
濃縮,，冰和藥液分離程度高［7］,。當(dāng)再次降溫時(shí)，丙
氨酰谷氨酰胺藥品的結(jié)晶生長(zhǎng)幾乎*不受冰晶的
影響,，避免了冰晶生長(zhǎng)對(duì)藥品結(jié)晶的損傷,，提高樣品
品質(zhì)。因此,，該方法制備的丙氨酰谷氨酰胺樣品結(jié)
晶度和粒度均良好,，純度高。
3. 5 丙氨酰谷氨酰胺樣品凍干工藝優(yōu)化前后的效
果對(duì)比
多次變溫退火預(yù)凍對(duì)凍干工藝的優(yōu)化效果明
顯,。優(yōu)化前,，快速降溫預(yù)凍再凍干整個(gè)凍干過(guò)程約
為73 h; 優(yōu)化后，采用多次變溫退火預(yù)凍,，凍干過(guò)程
僅為約40 h,，凍干時(shí)間縮短23 h。這樣不僅節(jié)省了
能源,，降低了成本,，還提高了50% 的產(chǎn)量。在節(jié)能
方面,，凍干工藝優(yōu)化后,，年均節(jié)能212. 76 萬(wàn)度，年均
碳排放量減少2 121. 22 噸,。
4 結(jié)論
本實(shí)驗(yàn)用掃描電鏡,、X-射線粉末衍射、差示掃
描量熱和熱重分析,，研究了快速降溫預(yù)凍和多次
變溫退火預(yù)凍兩種不同的預(yù)凍方式對(duì)丙氨酰谷氨
酰胺溶液凍干樣品結(jié)晶度和凍干工藝的影響,。多
次變溫退火預(yù)凍較快速降溫預(yù)凍不僅有利于提高
丙氨酰谷氨酰胺的結(jié)晶度、粒度均一性和熱穩(wěn)定，
而且有利于減小凍干過(guò)程中水分的升華阻力,，提
高傳熱傳質(zhì)效率,，zui終提高冷凍干燥效率，從而起
到節(jié)能降耗的目的,?？梢姡滨９劝滨０返念A(yù)
凍方式的改變,，不僅可以提高了樣品的質(zhì)量和效
益,，還節(jié)約了成本，并為氨酰谷氨酰胺生產(chǎn)節(jié)能降
耗解決了關(guān)鍵性問(wèn)題,。
ＲEFEＲENCES
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( 收稿日期: 2015-09-13)
·914· Chin Pharm J，2016 June，Vol. 51 No. 11 中國(guó)藥學(xué)雜志2016 年6 月第51 卷第11 期