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中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病腦脊液中神經(jīng)絲輕鏈增高
閱讀：955 發(fā)布時間：2024-2-5中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎性脫髓鞘病(IDD)是一種以脫髓鞘和炎性浸潤為病理特征的免疫介導(dǎo)性疾病,，包括臨床孤立綜合征(CIS),、多發(fā)性硬化癥(MS)、視神經(jīng)脊髓炎譜系病(NMOSD)等。
臨床孤立綜合征（CIS）最初發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng),，是一種無促發(fā)因素的急性或亞急性炎性脫髓鞘綜合征,。癥狀持續(xù)時間通常超過24小時?；颊叨酁槟贻p人,，發(fā)病年齡在20 - 40歲之間(中位年齡30歲)。CIS表現(xiàn)多樣,，至今尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn),。CIS可自行或治療后緩解，也可轉(zhuǎn)化為MS,、NMOSD,。
多發(fā)性硬化癥（MS）是一種免疫介導(dǎo)的脫髓鞘疾病，以腦和脊髓脫髓鞘為特征,。多發(fā)性硬化癥在年輕人中很常見,。大約85%的多發(fā)性硬化癥患者出現(xiàn)緩解和復(fù)發(fā)。
視神經(jīng)脊髓炎譜系病(NMOSD)是一種主要累及視神經(jīng)和脊髓的炎性脫髓鞘疾病,，包括視神經(jīng)炎(ON)和長節(jié)段橫貫性脊髓炎(LETM),。2015年，國際NMO診斷小組(IPND)將NMO納入NMOSD, 并提出了成人NMOSD的診斷標(biāo)準(zhǔn),。
近年來,，神經(jīng)絲輕鏈(neurofilament light chain, NFL)在IDD中的作用越來越重要。NFL是神經(jīng)絲蛋白(NF)中廣泛和最重要的成分,，是軸突損傷的標(biāo)志,。本研究將通過分析國內(nèi)CIS、MS和NMOSD患者腦脊液NFL水平的相關(guān)影響因素,，探討CSF-NFL在IDD診斷和預(yù)后中的價值,。
材料與方法
研究人群
患者組148例，來自中國ren民解放jun總醫(yī)院第六醫(yī)療中心,，包括41例CIS,，34例MS，73例NMOSD,。
對照組（NC組）40例,，為伴有軀體障礙、神經(jīng)癥,、緊張性頭痛,、偏頭痛等癥狀的腰椎穿刺患者。
排除標(biāo)準(zhǔn)：
所有患者均符合以下排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他相應(yīng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病,，如ADEM,；②合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤,、神經(jīng)退行性疾病,、腦血管疾病等,；③合并系統(tǒng)性自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡或干燥綜合征,；④合并腫瘤或副腫瘤疾病,；⑤合并嚴重器質(zhì)性或精神性疾病,。
研究方法
收集性別、年齡(采集腦脊液樣本時),、臨床表現(xiàn),、治療情況、擴展殘疾狀態(tài)量表(EDSS)評分,、腦脊液和血清寡克隆區(qū)帶（OCB）,、血清AQP4-Ab以及磁共振成像(MRI)數(shù)據(jù)。
病例采集腦脊液2 mL,，保存于- 80°C,。
采用Uman Diagnostics Nf-light®ELISA產(chǎn)品檢測CSF中的NFL水平。
表1 患者組和對照組（NC）的人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)
“a"表示與NC組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.05),，“b"表示與NC組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P > 0.05)
結(jié)果
1. 患者組和對照組腦脊液NFL比較
NC組的腦脊液NFL中位水平為449.00 pg/mL,，CIS患者為2639.00 pg/mL，MS患者為2538.50 pg/mL,，NMOSD患者為2903.00 pg/mL,。CIS組、MS組,、NMOSD組的NFL值均顯著高于NC組(P < 0.05,，表2)。CIS組,、MS組和NMOSD組三組間的NFL值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F = 0.2285, P = 0.753),。
表2 各組腦脊液NFL水平分析
2. 年齡對患者腦脊液NFL水平的影響
在所有組別中，NFL水平均與年齡相關(guān),，年齡越高NFL水平越高,。NC組的NFL水平與年齡的相關(guān)性大于CIS、MS和NMOSD組,，提示CIS,、MS和NMOSD患者軸突損傷可能掩蓋了年齡對CSF NFL水平的影響。
NC組年齡與log10(NFL)(2.62±0.211)呈正相關(guān)(r = 0.668, P = 0.000)(圖2),。說明腦脊液NFL水平與年齡相關(guān),。
圖2 NC組年齡與log10(NFL)的關(guān)系。
在CIS,、MS和NMOSD組中,，log10(NFL)與年齡呈正相關(guān)(表3),，提示三組腦脊液NFL水平與年齡相關(guān)。
表3 年齡與CSF NFL水平的相關(guān)性分析
3. 患者組腦脊液NFL水平與EDSS評分的關(guān)系
CIS患者的EDSS評分中位數(shù)為2.50 (2.00),，MS患者為3.00 (2.00),，NMOSD患者為4.00(2.50)。在CIS,、MS和NMOSD組中,，log10(NFL)與EDSS評分呈正相關(guān)(表4)，提示腦脊液NFL水平與CNS IDD患者EDSS評分相關(guān),。
表4 CSF NFL水平與EDSS評分的相關(guān)性分析
4. 患者組腦脊液NFL水平與經(jīng)典生物標(biāo)志物的關(guān)系
患者陰性標(biāo)志物亞組與陽性亞組腦脊液NFL水平無顯著學(xué)差異,。
5.患者組腦脊液NFL水平與MRI病灶強化的關(guān)系
根據(jù)MRI上是否有存在病灶強化，將CIS組,、MS組和NMOSD組進一步分為亞組1和亞組2,。亞組1在MRI上可見病灶強化，亞組2未見病灶強化,。CIS組,、MS組和NMOSD組腦脊液NFL水平與MRI病灶增強有關(guān)。
表5 MRI亞組腦脊液NFL水平分析
討論
神經(jīng)絲(NFs)是軸突和樹突細胞骨架的主要結(jié)構(gòu)成分,，由四個亞基組成：NFs的三聯(lián)體,，即輕鏈(NFL)、中鏈(NFM)和重鏈(NFH),，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的α -連接蛋白或外周神經(jīng)系統(tǒng)中的外周蛋白,。NFL是分布zui.廣的亞基，與NFH和NFM共聚的骨架是唯yi具有自組裝的亞基,，它被認為是NFs中最重要的成分和軸突損傷的生物標(biāo)志物,。
學(xué)者認為MS和NMO存在軸突損傷(Metz et al.,2014; Misu et al.,2013)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),，CIS,、MS和NMO患者的NFL水平明顯高于正常對照組(Fialova et al., 2013; Kuhle et al.,2013; Stilund et al,2015;Wang et al.,2013)，證實CIS,、MS和NMO患者存在軸突損傷,。雖然軸突損傷的機制和損傷期尚不清楚，但有學(xué)者認為軸突損傷可能發(fā)生在疾病早期(Metz et al.,2014; Misu et al.,2013),。研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病中軸突損傷標(biāo)志物的表達,，有助于預(yù)測疾病的發(fā)生、進展和復(fù)發(fā),。
NFL和NFH都是神經(jīng)絲的一部分,，正常的老化或退行性損傷可導(dǎo)致神經(jīng)絲釋放。腦脊液中NFL和NFH水平升高,。2011年,，Kuhle等人發(fā)現(xiàn)正?；颊吆虲IS患者CSF NFL水平與年齡相關(guān)(Kuhle et al., 2011)。2013年Wang等未發(fā)現(xiàn)NMOSD患者腦脊液NFL與年齡相關(guān)(Wang et al., 2013),。本研究發(fā)現(xiàn),，CIS、MS,、NMOSD和NC組的NFL水平均與年齡相關(guān),，但NC組的NFL水平與年齡的相關(guān)性大于CIS、MS和NMOSD組,，提示CIS,、MS和NMOSD患者軸突損傷可能掩蓋了年齡對CSF NFL水平的影響,。
NFL是軸突損傷zui.廣泛,、最重要的組成部分，也是軸突損傷的標(biāo)志(Cruz et al., 2015),。當(dāng)軸突損傷發(fā)生時,，NFs被釋放到細胞外液中。腦脊液NFL水平的測定可以反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸突的損傷程度,，腦脊液NFL水平的高低可能與疾病的嚴重程度有關(guān),。本研究發(fā)現(xiàn)，CIS組,、MS組和NMOSD組腦脊液NFL水平顯著高于正常對照組(P < 0.001),，但患者組腦脊液NFL水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明CIS,、MS,、NMOSD患者均存在軸索損傷，但嚴重程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義,。
研究發(fā)現(xiàn),，NFL水平與復(fù)發(fā)率和EDSS評分相關(guān)(Khademi et al.,2011;Kuhle et al., 2013)。本研究發(fā)現(xiàn),，CIS,、MS和NMOSD患者的NFL水平與EDSS評分呈正相關(guān)。EDSS評分越高,，病情越嚴重,，腦脊液NFL水平越高，軸索損傷越嚴重,，這與腦脊液NFL水平可作為CNS IDD患者殘疾程度的預(yù)測指標(biāo)的理論一致,。
本研究還發(fā)現(xiàn)，CIS組,、MS組和NMOSD組的NFL水平與MRI病灶強化相關(guān),，且強化亞組的NFL水平高于非強化亞組,，提示CSF NFL水平可作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)IDD患者活動的預(yù)測指標(biāo)。
此外,，CIS組和MS組的CSF NFL水平與CSF OCB無關(guān),，NMOSD組的CSF NFL水平與血清AQP4-Ab無關(guān)。提示腦脊液NFL水平是獨立于腦脊液OCB和血清AQP4-Ab的殘疾程度和疾病活動性的生物學(xué)指標(biāo),。
結(jié)論
本研究提示腦脊液NFL水平有助于評估IDD的嚴重程度和可能的進展,，但無助于IDD的鑒別。腦脊液NFL水平可作為CNS IDD殘疾程度和疾病活動性的生物標(biāo)志物,，因此腦脊液NFL檢測在CNS IDD中具有臨床意義,。
參考文獻：Peng L , Bi C , Xia D ,et al.Increased cerebrospinal fluid neurofilament light chain in central nervous system inflammatory demyelinating disease[J].Multiple Sclerosis & Related Disorders, 2019, 30:123-128.