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文獻(xiàn)速遞丨ZnT8抗體在阿爾及利亞T1DM患者中的報道
閱讀：673 發(fā)布時間：2023-3-1要點(diǎn)
1. 在阿爾及利亞小于35歲的160例T1DM患者中,，ZnT8 Ab檢出率46.25%,。
2. 在28例其他抗體陰性的患者中,，ZnT8 Ab檢出率50%,，增加ZnT8 Ab檢測后使T1DM中抗體檢出率由82.5%提升至91.25%,。
3. ZnT8 Ab在≤18歲患者中檢出率和濃度水平更高。
研究表明ZnT8 Ab是1型糖尿病鑒別診斷的良好工具和重要的補(bǔ)充標(biāo)志物,。
1型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus, T1DM)是一種慢性疾病,，主要表現(xiàn)為胰島β細(xì)胞功能損傷導(dǎo)致胰島素分泌不足。T1DM占所有糖尿病類型的5%至10%,，但在兒童中則是最常見的慢性疾病,。2010年，歐洲大陸14歲以下的發(fā)病率為5 - 10例/10萬人,。芬蘭和撒丁島的發(fā)病率最高,，每年分別超過60例/10萬和40例/10萬。印度和委內(nèi)瑞拉的發(fā)病率低,，為0.1例/10萬/年,。在阿爾及利亞，1型糖尿病的發(fā)病率為每年30例/10萬,。
T1DM的特點(diǎn)是參與細(xì)胞免疫,，具有與HLA基因相關(guān)的遺傳易感性以及存在特異性循環(huán)自身抗體[4]。自身抗體可以預(yù)測遺傳易感人群的糖尿病發(fā)病率,，也可以用于1型糖尿病的鑒別診斷,。1型糖尿病有不同亞型，“1A"型在疾病起始階段即存在糖尿病相關(guān)自身抗體,；除免疫介導(dǎo)外,，在年輕患者中出現(xiàn)其他形式的胰島素缺乏可根據(jù)疾病特征定義為 “1B"特發(fā)型、單基因糖尿病“MODY"型和新生兒糖尿病,，對應(yīng)β細(xì)胞破壞和/或功能障礙,。至少一種自身抗體(GAD Ab、IA2 Ab,、IAA)的存在是β細(xì)胞因自身免疫性凋亡致病的標(biāo)志[6],。近年來，鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8 (ZnT8)被確定為人類1型糖尿病的一種新型自身抗原[7,8]。它由SLC30A8基因編碼,，是一種胰島β細(xì)胞分泌顆粒膜蛋白[9],。由于阿爾及利亞人群中沒有ZnT8 Ab的報道，本研究的目的是評估ZnT8 Ab在阿爾及利亞小于35歲1型糖尿病患者中的檢出率,，并評估ZnT8 Ab測定在1型糖尿病診斷中的重要性,。
方法
患者
2014年9月至2016年6月，招募160名來自阿爾及利亞的阿爾及爾市兩家醫(yī)院的糖尿病門診和兒科的患者,。
納入標(biāo)準(zhǔn)為：年齡小于35歲,；和/或合并酮癥；和/或在T1DM起始時存在自身抗體和嚴(yán)重的胰島素依賴,。
抗體檢測方法
抗體檢測采用商品化試劑盒,。GAD Ab、ZnT8 Ab,、IA-2 Ab,、IAA為酶聯(lián)免疫法（ELISA）；ICA為間接免疫熒光法（IIF）,。
結(jié)果
1. 患者一般特征
160例患者的一般特征見表1a和表1b,。患者性別(女：男）比率為1.16,，抗體測定時的中位年齡為14.09歲,，糖尿病病程中位數(shù)為4.1年。
表1 160例阿爾及利亞1型糖尿病患者的一般特征
注：HbA1c糖化血紅蛋白,，正常范圍4.3-5.7%,；FBG空腹血糖，正常范圍0.7-1.1 g/L（3.9-6.1 mmol/L),。
2. 抗體的檢出率
在160例患者中,，146例（91.25%）患者至少檢測到1種抗體陽性。14例患者（8.75%）未檢測到抗體,，4例患者（2.5%）所有抗體均呈陽性,。
在全部160例患者中，74例（46.25%）患者中檢測到ZnT8 Ab陽性,，53.125%患者GAD Ab陽性,，32.5%患者IA2 Ab陽性，31.25%患者IAA陽性,，15%患者ICA陽性 ,。
本研究觀察到，有28/160（17.5%）的患者未檢測到GAD Ab,、IA2 Ab、IAA、ICA 4項(xiàng)抗體,，在這28例患者中,，有14例（50%）檢測到ZnT8 Ab陽性。
表2 160例阿爾及利亞1型糖尿病患者ZnT8 Ab陽性和ZnT8 Ab陰性中特定抗體的檢出率
3. 自身抗體存在的相關(guān)因素
1）性別
整體抗體陽性率在性別上存在顯著差異,。女性中抗體陽性率（94.16%）高于男性中抗體陽性率（75.67%,；p=0.01）。對于ZnT8 Ab,，女性中ZnT8 Ab陽性占比（70.3%）顯著高于男性中占比（10.7%,；p＜0.00001）（表3）。女性患者ZnT8 Ab的濃度高于男性患者（女性=122.5 UI/mL,，男性=51.38 UI/mL,；p<0.05）（圖1a）。然而,，其他抗體（ICA,、GAD Ab、IA2 Ab,、IAA）的陽性占比在男性和女性之間無顯著差異,。
表3 160例阿爾及利亞1型糖尿病患者中ZnT8 Ab相關(guān)因素
圖1 a：根據(jù)性別繪制ZnT8 Ab濃度的均值圖 b：根據(jù)血緣關(guān)系（是否近親結(jié)婚所生）繪制ZnT8 Ab濃度的均值圖。No:父母無血緣關(guān)系的患者,；Yes:父母有血緣關(guān)系的患者,。
2）年齡
根據(jù)年齡，患者被分為了3個組：
第一組：小于10歲（兒童）
第二組：10歲-18歲（青少年）
第三組：大于18歲（青年）
IA2 Ab,、ZnT8 Ab在青少年和兒童中的檢出率顯著高于青年,。GAD Ab、IAA,、ICA在3組中的檢出率接近,。
ZnT8 Ab陽性患者的平均年齡為12.24歲，ZnT8 Ab陰性患者的平均年齡為16.67歲(p<0.0001)(表3),。年齡小的患者中ZnT8 Ab濃度較高(p＜0.00001)（圖2a）,。
圖2 各因素與ZnT8 Ab平均水平(UI/mL)間的關(guān)系：圖a:根據(jù)年齡(歲); b:根據(jù)體重指數(shù)(kg/m2);c:根據(jù)出生體重(g);d:根據(jù)空腹血糖水平(g/L);e:根據(jù)糖化血紅蛋白水平。
3）糖尿病病程
根據(jù)糖尿病病程,，患者被分為3組：
第一組：病程小于2年
第二組：病程3-10年
第三組：病程大于10年
觀察到抗體的檢出率有顯著的時間依賴性衰減：第一組抗體檢出率89.18%,；第二組抗體檢出率84.84%；第三組抗體檢出率25%（p=0.01）,。
4）近親結(jié)婚
父母是近親的患者中GAD Ab,、ZnT8 Ab和ICA檢出率更高。由圖1b可知,，父母為近親的患者中ZnT8 Ab的濃度也顯著更高（199.31 UI/mL vs 61.88 UI/mL,，p<0.01）,。
5）喂養(yǎng)方式
6月齡以下的人工喂養(yǎng)患兒與母乳喂養(yǎng)患兒相比，ZnT8 Ab檢出率更高(p<0.01),，但濃度無顯著差異(p = 0.823)(表3),。其他抗體在患者出生時喂養(yǎng)方式上無顯著差異。
6）身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）
所有抗體陽性檢出率與BMI無相關(guān)性(表3),；而在低BMI患者中,，GAD Ab、IA2 Ab,、IAA,、ZnT8 Ab的濃度顯著較高(圖2b)。
7）出生體重
所有抗體陽性檢出率在出生體重上無顯著性差異(表3),。
8）空腹血糖（FBG）
ZnT8 Ab陽性患者中空腹血糖水平更高,，高ZnT8 Ab濃度水平患者中空腹血糖水平更高（表3和圖2d）。
9）糖化血糖蛋白（HbA1c）
ZnT8 Ab抗體水平在高HbA1c水平患者中更高 (圖2e),。
10）其他因素
對家族病史和相關(guān)的自身免疫性疾病進(jìn)行研究,，沒有觀察到與自身抗體的相關(guān)性。
討論
自身抗體是低體重患者鑒別診斷T1DM有效的工具[17],。在本研究隊(duì)列中,，在91.25%的患者中至少發(fā)現(xiàn)了一種抗體，這與先前的研究一致,，證實(shí)在80%至90%的T1DM患者中至少存在一種自身抗體[20,21],。抗體陰性的患者占8.75%。既往研究中抗體陰性的糖尿病發(fā)病率為4% - 10%[22],。
在本研究隊(duì)列中,，ZnT8 Ab在小于35歲T1DM中的檢出率為46.25%。遺傳和環(huán)境因素可能導(dǎo)致T1DM在人群中的發(fā)病率和臨床特征不同[5],。一項(xiàng)中國的研究顯示年齡在1 - 70歲的新發(fā)T1DM患者中ZnT8 Ab的檢出率為24%,，HLA基因型或其他種族間遺傳標(biāo)記的差異、納入患者年齡范圍大被認(rèn)為是這一低檢出率的可能原因[14],。同樣,，一項(xiàng)來自巴西的研究招募了年齡在19 - 32歲T1DM人群，發(fā)現(xiàn)24%的ZnT8 Ab陽性[15],。在5 - 34歲的急性發(fā)病的日本T1DM患者中和1 - 18歲的土耳其T1DM患者中ZnT8 Ab陽性率為58%[24],。
在本研究28例GAD Ab、IA2 Ab,、IAA和ICA評估結(jié)果陰性患者中,，50%（14例）患者檢測出ZnT8 Ab陽性。該結(jié)果與Tihamar等人[25]的研究一致,。增加ZnT8 Ab的檢測,，使在本隊(duì)列中自身抗體陰性受試者的比例從17.5%降低到8.75%,。在另一項(xiàng)研究中，自身抗體陰性受試者的比例從6%降低到小于2%[26],。
本研究還表明,，ZnT8 Ab在年輕（≤18歲）患者中檢出率更高,，ZnT8 Ab濃度水平更高,。這與Brasil Gomes等人的研究一致，他們的結(jié)論是ZnT8 Ab是1型糖尿病,，特別是在年輕患者疾病診斷中的有效標(biāo)志物 [37],。
本研究中關(guān)注到母乳喂養(yǎng)與自身抗體缺乏之間的相關(guān)性，ZnT8 Ab在人工喂養(yǎng)的患者中更常見,。這與瑞典的一項(xiàng)研究相一致,，該研究證明，長期純母乳喂養(yǎng)的兒童患1型糖尿病的風(fēng)險可能低于其他非母乳喂養(yǎng)兒童[44-46],。
結(jié)論
本研究是初次對阿爾及利亞T1DM患者進(jìn)行ZnT8 Ab研究,，得到ZnT8 Ab檢出率為46.25%。ZnT8 Ab陽性能將50%的常見糖尿病相關(guān)自身抗體陰性的糖尿病患者進(jìn)行準(zhǔn)確識別,，表明ZnT8 Ab是1型糖尿病鑒別診斷的良好工具,。
原文：Boudiaf A L , Bouziane D , Smara M , et al. Could ZnT8 antibodies replace ICA, GAD, IA2 and insulin antibodies in the diagnosis of type 1 diabetes?[J]. Current Research in Translational Medicine, 2018, 66(1).