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重視1型糖尿病高風(fēng)險人群的抗體篩查和提前干預(yù)
閱讀：1106 發(fā)布時間：2023-1-42022.11.17 FDA初次批準(zhǔn)延緩1型糖尿病從2期到3期進(jìn)展藥物teplizumab上市,。
1 型糖尿病（T1DM）是一種慢性自身免疫性疾病,，特點是產(chǎn)生胰島素的 β 細(xì)胞被破壞,，導(dǎo)致依賴外源性胰島素生存。目前對T1DM的進(jìn)展階段分為三段,，即免疫激活期,、胰島功能減退期和發(fā)病期。T1DM在無癥狀過渡至出現(xiàn)典型高血糖癥狀（3期）前通常經(jīng)歷兩個臨床前階段,，1期的特點為出現(xiàn)自身抗體,，2期的特點為糖耐量受損導(dǎo)致的血糖異常，但糖化血紅蛋白HbA1c水平往往保持正常,，且患者不需要胰島素治療,。這些免疫和代謝特征可識別高危人群，一旦出現(xiàn)明顯的高血糖,，就需要胰島素治療,。
研究一
兒童中血清轉(zhuǎn)換為多胰島細(xì)胞抗體及發(fā)展為糖尿病的風(fēng)險[1]
血清轉(zhuǎn)換：機(jī)體的免疫系統(tǒng)在受到抗原（包括細(xì)菌、病毒,、甚至自身腫瘤細(xì)胞等）刺激后會產(chǎn)生抗體,，我們從免疫細(xì)胞（B細(xì)胞）開始產(chǎn)生抗體算起，將血清中無法檢測到抗體至能夠檢測到抗體的這個“轉(zhuǎn)換點"定義為血清轉(zhuǎn)換,。
數(shù)據(jù)來源：
檢測抗體：
胰島素抗體（IAA）,、GAD65抗體和IA2抗體
結(jié)果
1. 抗體的檢出率
抗體陽性類型：
2. 發(fā)展為1型糖尿病的風(fēng)險
研究中共有428名兒童發(fā)展為糖尿病，包括355名多胰島自身抗體兒童,，48名單胰島自身抗體兒童,，25名患糖尿病前無胰島自身抗體的兒童。
雖然大多數(shù)有多種胰島自身抗體的兒童發(fā)展為糖尿病,，但血清轉(zhuǎn)換后進(jìn)展為糖尿病的時間是不同的,。該研究中，進(jìn)展為糖尿病的時間從幾周到18年不等,。而據(jù)報道,，一些人需要超過20年。
進(jìn)展為糖尿病的時間與血清轉(zhuǎn)換年齡,、遺傳標(biāo)志物,、性別和胰島自身抗體類型有關(guān)。
3. 發(fā)展為糖尿病的風(fēng)險
（1）不同胰島自身抗體數(shù)量
胰島自身抗體數(shù)量越多,，該患者發(fā)展為T1DM的風(fēng)險越高,。
（2）不同年齡
當(dāng)存在多種胰島自身抗體血清轉(zhuǎn)換時，3歲以下兒童在10年內(nèi)發(fā)展為T1DM的風(fēng)險更高,。
（3）不同胰島自身抗體類型
不同胰島自身抗體類型,，對應(yīng)10年內(nèi)發(fā)展為T1DM的風(fēng)險不同,。
結(jié)論和意義
大多數(shù)有多種胰島自身抗體血清轉(zhuǎn)換的兒童在未來15年有發(fā)展為1型糖尿病的風(fēng)險。未來的預(yù)防研究應(yīng)重點關(guān)注這一高危人群,。
研究二
FDA批準(zhǔn)延緩1型糖尿病進(jìn)展藥物
2022年11月17日,，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)了Provention Bio公司的Tzield(teplizumab)注射劑上市，該藥可推遲成人和兒童1型糖尿病患者從2期向3期的進(jìn)展(發(fā)病階段),，2期到3期時間跨度至少可達(dá)8年,。
Tzield是一款靶向T細(xì)胞表面的抗CD3的單克隆抗體，通過與效應(yīng)T細(xì)胞表面的CD3結(jié)合,，抑制T細(xì)胞對胰島β細(xì)胞的攻擊,，從而保護(hù)胰島β細(xì)胞不受破壞。用于高危人群（體內(nèi)存在兩種或多種自身抗體）預(yù)防或延緩向T1DM轉(zhuǎn)歸的進(jìn)程,。
Tzield的安全性和有效性通過了隨機(jī)雙盲,、含安慰劑對照的臨床試驗[2]。
臨床入組：
76例病程處于臨床前2期的T1DM受試者,，被隨機(jī)分配到14天療程的Teplizumab組或安慰劑組,。
臨床結(jié)果：
對臨床1型糖尿病進(jìn)展進(jìn)行隨訪，每隔6個月進(jìn)行口服糖耐量試驗,。結(jié)果顯示,，接受14天Tzield治療的受試者中有19人(43%)被診斷為T1DM，接受安慰劑組中,，有23人(72%)被診斷為T1DM,。診斷為T1DM的風(fēng)險比(Tzield vs.安慰劑)為0.41(95%置信區(qū)間，0.22 - 0.78,；P = 0.006)。糖尿病的年化診斷率：Tzield組為14.9%,，安慰劑組為35.9%,。
圖1 Tzield對1型糖尿病發(fā)展的影響
預(yù)期不良反應(yīng)為皮疹和一過性淋巴細(xì)胞減少。KLRG1+/TIGIT+/CD8+ T細(xì)胞在Tzield組比安慰劑組更常見,。當(dāng)HLA-DR3陰性,、HLA-DR4陽性或抗鋅轉(zhuǎn)運蛋白8抗體陰性時，與安慰劑組相比,，Tzield組被診斷為糖尿病的受試者較少,。
圖2 Tzield療效與是否存在鋅轉(zhuǎn)運蛋白8抗體的聯(lián)系。Y坐標(biāo)軸代表1型糖尿病未發(fā)病患者比例,，X坐標(biāo)軸代表隨訪月數(shù),。藍(lán)線代表Tzield組，紅線代表安慰劑組,。圖A：ZnT8抗體陽性患者,，圖B：ZnT8抗體陰性患者,。鋅轉(zhuǎn)運蛋白8抗體的存在預(yù)示胰島細(xì)胞已存在嚴(yán)重破壞，導(dǎo)致1型糖尿病發(fā)病加速,，對藥物干預(yù)響應(yīng)更差,。
與此同時，研究者根據(jù)抗體分布與Tzield療效間的關(guān)系作出推測,，賦予了鋅轉(zhuǎn)運蛋白8抗體在1型糖尿病診治中的新內(nèi)涵：鋅轉(zhuǎn)運蛋白8抗體的存在不僅預(yù)示患者存在更強(qiáng)烈的免疫反應(yīng),，也代表這類患者的T細(xì)胞對Tzield易感程度較低，影響藥物的干預(yù)效果,。
總結(jié)
1. 重視抗體篩查,，多抗體陽性受試者進(jìn)展為1型糖尿病的風(fēng)險更高。
2. Tzield延緩高風(fēng)險受試者向臨床1型糖尿病的進(jìn)展,。
參考文獻(xiàn)：
[1] Ziegler A G , Rewers M , Simell O , et al. Seroconversion to multiple islet autoantibodies and risk of progression to diabetes in children.[J]. Jama, 2013, 309(23):2473-2479.
[2] Herold K C , Bundy B N , Long S A , et al. An anti-CD3 antibody, teplizumab, in relatives at risk for type 1 diabetes[J]. Yearbook of Paediatric Endocrinology, 2020.