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AQP4抗體陽性和*的HLA II類基因型與視神經(jīng)脊髓炎的相關(guān)性增加
閱讀：1219 發(fā)布時間：2022-6-20視神經(jīng)脊髓炎(NMO,，Devic綜合征)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的自身免疫性、炎癥性,、脫髓鞘疾病,，主要影響視神經(jīng)和脊髓。NMO病例通常偶發(fā),，但在一些隊列中報告有3%的家族性NMO,，也有同卵雙胞胎和家庭成員中的家族性非典型病例(Brum et al，2010; Mandler, 2006; Matiello et al,，2010）,。多項研究表明，HLA-DRB1*03：01等位基因的表達與疾病風(fēng)險增加相關(guān)（Blanco et al,，2011; Brum et al,，2010; Deschamps et al，2011; Zephir et al,，2009）,。日本的研究分析了視脊髓型多發(fā)性硬化癥(OSMS，與NMO類似)與HLADPB1*05：01等位基因相關(guān)(Matsushita et al,，2009),。
目前還沒有關(guān)于中東穆斯林阿拉伯人群NMO患病率的數(shù)據(jù),。以色列的人口在許多方面都是多樣化的，包括基于宗教和種族的亞人口,；一些表現(xiàn)出遺傳同質(zhì)性,。在以色列地區(qū)，穆斯林阿拉伯人群中MS的發(fā)病率低于猶太人群體,，而且穆斯林阿拉伯人群的HLA單倍型等位基因頻率分布不同,。
研究目的
評估以色列的穆斯林阿拉伯人群中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)脫髓鞘患者中血清AQP4抗體的陽性率。
確定以色列的穆斯林阿拉伯視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)患者的HLA DR譜和DQ譜,。
研究發(fā)現(xiàn)
在以色列穆斯林阿拉伯人群中,，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)脫髓鞘患者的血清AQP4抗體陽性率顯著高于當(dāng)?shù)鬲q太人群，抗體陽性結(jié)合對應(yīng)臨床特征共同提示NMOSD,。由此,，研究者推測以色列穆斯林阿拉伯人群中可能有較高的NMOSD患病率。
該族群因其內(nèi)婚制婚姻占比更高,，引起的HLA等位基因連鎖不平衡,，使NMO發(fā)病的新遺傳因素的揭示成可能。
檢測方法
AQP4抗體檢測
自2013年以來,，一直使用RSR AQP4 ELISA檢測試劑盒(RSR Ltd, UK)來確定CNS脫髓鞘疾病患者的血清中是否存在AQP4抗體,。
HLA基因分型分析
使用MagNA Pure Lc DNA分離試劑盒和Roche公司的MagNA Pure自動設(shè)備從血液樣本中提取高分子量DNA。進一步進行HLA基因分型分析,。采用Gen-probe生命碼的PCR-Sequence Specific oligotide Probe (SSOP)方法對HLA-DRB1和DQB1進行低分辨率檢測,。采用Luminex檢測技術(shù)的Eres Gen Probe(Gen-Probe Eres Lifecodes)和Olerup的PCR序列特異性引物(SSP)進行高分辨率檢測。
研究一
研究背景
統(tǒng)計652例疑似NMOSD的患者AQP4抗體檢測結(jié)果,，觀察穆斯林阿拉伯人的抗體檢出情況,。檢測樣本的選取標準如下圖所示：
結(jié)果
與以色列其他種族相比，穆斯林阿拉伯患者的AQP4抗體陽性率顯著增加,。
在兩個隊列的24例穆斯林阿拉伯人血清AQP4抗體陽性的患者中,，21例為女性，3例為男性,；平均年齡為39.5±14.5歲,。這24例患者中，有14人有完整的臨床病例和實驗室數(shù)據(jù),，12人患有NMO（2006年NMO診斷標準）,，1人患有視神經(jīng)炎，1人患有脊髓炎,。
研究二
研究背景
在以色列穆斯林阿拉伯人群中，對比35例NMO患者（新檢測）和74例的健康對照者（HC）（已知數(shù)據(jù),，Benedek et al,，2010）的HLA II類等位基因分型(DRB1和DQB1)的數(shù)據(jù)。
35例NMO患者平均病程為4±4年,，性別分布為女性25例,，男性10例。這35例患者中有18例有治療史,。33例有完整的AQP4抗體檢測結(jié)果,，其中17例（51.5%）AQP4抗體呈陽性。
結(jié)果
1.HLA II類基因分析
DRB1基因座分析顯示,，在穆斯林阿拉伯人群中,，NMO患者與健康對照組(HC)之間存在顯著差異:
HLA-DRB1*07等位基因與NMO之間存在很強的負相關(guān)。
NMO患者中HLA-DRB1*04:04和HLA-DRB1*10:01 等位基因的比例較高,。這些結(jié)果表明,，DRB1*04:04和DRB1*10:01是與以色列穆斯林阿拉伯人群NMO患者呈正相關(guān)的易感等位基因。
DQB1*02:02與NMO呈顯著負相關(guān),，但由于DQB1*02:02與DRB1*07 存在連鎖失衡,，因此不認為它是一個獨立的HLA易感性位點。
2. DRB1等位基因頻率和AQP4自身抗體
在33例有完整的AQP4抗體檢測結(jié)果的NMO患者樣本中,，對比HLA易感等位基因出現(xiàn)的頻率,。
在以色列穆斯林阿拉伯患者中，血清AQP4抗體陽性患者的HLA等位基因頻率比血清陰性的高,，但沒有顯著差異,。
討論
NMO的患病率在地域和種族上存在差異，從古巴的0.52/10萬到丹麥的4.4/10萬(Etemadifar et al,，2015;Pandit et al,，2015;Pereira et al，2015),?；谂R床的一系列研究表明，非白人的風(fēng)險更高(Etemadifar et al,，2015;Pandit et al,，2015)。在亞洲國家,，CNS脫髓鞘疾病患者血清AQP4抗體陽性率更高,。在日本,、中國、泰國和韓國,，18-50%的CNS脫髓鞘疾病患者有NMO/NMOSD (Etemadifar et al,，2015;Kim et al，2012,2014; Kira,2003; Osoegawa et al,，2009; Siritho et al,，2011年)。在美國的非裔美國人中也觀察到同樣的比例,。
NMO患病率存在種族差異,，其遺傳基礎(chǔ)尚不清楚，但自身免疫性疾病如多發(fā)性硬化,、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,、重癥肌無力和糖尿病已顯示出與HLA基因有很強的遺傳相關(guān)性。研究表明,，一些HLA單倍型與自身免疫性疾病的風(fēng)險增加有關(guān),，而另一些具有保護作用(Dieude and Cornelis, 2005;Erlich et al，2008;Gourraud et al,，2012）,。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)了一對NMO有保護作用的單倍型基因DRB1*07：01-DQB1*02：02,，這對等位基因在對照組中的檢出率為10-12%,，而NMO患者中未檢出( DRB1*07：01，p=0.003和DQB1*02：02,，p=0.002 ),。
AQP4抗體已被*用于NMO的診斷。在我們研究的比利時穆斯利阿拉伯NMO患者群體中,，AQP4抗體陽性與HLA的分型（DRB1*04：04和DRB1*10：01）無統(tǒng)計學(xué)差異,，這也可能是樣本量過小的原因。然而在亞洲人群中,，等位基因（DPB1*05：01和DRB1*16：02）與AQP4抗體陽性呈正相關(guān)(Yoshimura et al.,，2013)。在法國白種人NMO患者群中,，DRB1*03（NMO密切相關(guān)等位基因）也與AQP4抗體陽性有關(guān)(Blanco et al,，2011)。
原文標題：Increased occurrence of anti-AQP4 seropositivity and unique HLA Class II associations with neuromyelitis optica (NMO), among Muslim Arabs in Israel
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