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圖1 自身免疫性胃腸動(dòng)力障礙(AGID),。胃腸道中受影響的相應(yīng)部分已經(jīng)列出,。

根據(jù)先前報(bào)道，AGID典型癥狀包括賁門失弛緩癥,、胃輕癱、幽門狹窄,、假性腸梗阻(IPO),、腸道緩慢性傳輸、結(jié)腸無(wú)力和肛men痙攣(圖1) [1,4],。然而,，這些癥狀不僅限于免疫介導(dǎo)，還包括感染,、炎性,、退行性[1] 和家族性等病因。AGID臨床表現(xiàn)包括吞咽困難,、吞咽疼痛,、餐后上腹部不適、早飽,、惡xin,、嘔吐、腹脹,，伴隨營(yíng)養(yǎng)不良,、腹痛和頑固性便秘或腹瀉引起的非自主體重減輕。胃腸道表現(xiàn)可能同時(shí)伴有細(xì)微或明顯的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，尤其是自主神經(jīng)癥狀[1,4,5],。

AGID癥狀常在自身免疫性自主神經(jīng)節(jié)病(AAG)患者中得到證實(shí),。AAG是一種可導(dǎo)致自主神經(jīng)衰竭，由神經(jīng)節(jié)特異性煙堿乙酰膽堿受體(ganglion type nicotinic acetylcholine receptor, gAChR)的自身抗體免疫介導(dǎo)的獲得性疾病[6-8],。研究證實(shí)在賁門失弛緩癥和慢性假性腸梗阻癥狀的患者中有g(shù)AChR抗體的檢出[5],。推測(cè)gAChR抗體可能介導(dǎo)自主神經(jīng)功能障礙，引發(fā)了胃腸動(dòng)力障礙的自身免疫機(jī)制,。

AGID的流行病學(xué)數(shù)據(jù)和發(fā)病率尚無(wú)定論,。Dhamija等人在梅奧診所進(jìn)行的一項(xiàng)綜合研究中報(bào)告了24例嚴(yán)重胃腸動(dòng)力障礙患者的臨床特征[1]。這24例患者均檢出至少一種神經(jīng)系統(tǒng)的自身抗體,。24例患者中有16名為女性(67%),，中位年齡59歲。胃腸動(dòng)力障礙包括8例食管動(dòng)力障礙(6例賁門失弛緩癥),，12例胃排空延遲,，7例小腸傳輸緩慢，4例結(jié)腸傳輸緩慢,，4例盆底肌協(xié)同失調(diào),。4例接受腹部手術(shù)，2例接受全胃腸外營(yíng)養(yǎng),。

其中的23例患者中檢測(cè)到以下抗原的自身抗體：神經(jīng)元電壓門控鈣通道(VGCC,；6例)、神經(jīng)元電壓門控鉀通道自身抗體(VGKC,；4例患者),、乙酰膽堿受體(神經(jīng)節(jié)型11例，肌肉型4例)以及1型抗神經(jīng)元核抗體兩例,。大約一半的患者有神經(jīng)自身抗體或其他器官特異性自身免疫的抗體標(biāo)志物(靶抗原多數(shù)集中于甲狀腺或胃壁細(xì)胞),。在11例患者中診斷出肺、乳腺,、子宮內(nèi)膜,、胃腸道和胸腺(胸腺瘤)的腫瘤。

鑒于AGID的罕見(jiàn)性,，研究者強(qiáng)烈建議進(jìn)行全面的自身免疫血清學(xué)評(píng)估和腫瘤篩查來(lái)診斷AGID,。這將更好地確定AGID的真實(shí)發(fā)病率，并建立AGID的臨床標(biāo)準(zhǔn),。

AGID被認(rèn)為是腸神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙引起的一組臨床異質(zhì)性疾病,。多個(gè)學(xué)者已從病理生理學(xué)的角度證實(shí)了免疫機(jī)制可以引發(fā)一系列的胃腸道運(yùn)動(dòng)障礙。在副腫瘤綜合征,、Lambert-Eaton肌無(wú)力綜合征,、Chagas病(美洲錐蟲病),、糖尿病、賁門失弛緩癥和假性腸梗阻等疾病中,，均發(fā)現(xiàn)了以腸神經(jīng)系統(tǒng)為靶標(biāo)的外周自身抗體,，影響胃腸運(yùn)動(dòng)。以胃腸動(dòng)力障礙為表現(xiàn)的副腫瘤病例為例,，腫瘤細(xì)胞表達(dá)的針對(duì)神經(jīng)元抗原的抗體與天然神經(jīng)元發(fā)生交叉反應(yīng),，導(dǎo)致功能障礙[1,14,28]。在AGID中也發(fā)現(xiàn)了影響腸道各個(gè)部位的抗神經(jīng)元抗體(表1) [1,5,6,22,30-34],。

在這些抗神經(jīng)元抗體中,，更多研究聚焦于gAChR抗體[8,35,36]。研究者試圖確定自主神經(jīng)功能障礙,、gAChR抗體和胃腸動(dòng)力障礙患者(包括失弛緩癥和慢性假性腸梗阻患者)的臨床特征之間的關(guān)系,。在周圍自主神經(jīng)節(jié)中，gAChR位于交感神經(jīng)節(jié),、副交感神經(jīng)節(jié)和腸神經(jīng)節(jié)中的神經(jīng)元中,。

AAG患者通常含有靶向gAChR的自身抗體，從機(jī)制上破壞自主神經(jīng)節(jié)中的突觸傳遞并導(dǎo)致自主神經(jīng)衰竭,，引發(fā)胃腸動(dòng)力障礙,。除了gAChR 自身抗體，Hubball等人證實(shí)了VGKC自身抗體在人類腸神經(jīng)系統(tǒng)中的存在和分布,，并報(bào)道了VGKC 自身抗體在胃腸動(dòng)力障礙中的病理作用,。他們報(bào)道了鉀離子KV1通道在人胃腸道全段中的豐富存在，經(jīng)免疫組織化學(xué)染色證實(shí),，由肌間神經(jīng)叢和粘膜下神經(jīng)叢的腸神經(jīng)元以區(qū)域特異性模式表達(dá)[14],。

Meeusen等人成功在動(dòng)物模型上誘導(dǎo)出AGID，并通過(guò)小鼠模型成功驗(yàn)證了AAG中g(shù)AChR抗體介導(dǎo)的發(fā)病機(jī)制[55],。

由于缺乏針對(duì)AGID的對(duì)照治療試驗(yàn)，最佳療法尚需進(jìn)一步研究,；然而對(duì)個(gè)別病例的臨床觀察表明,，治療效果同樣存在異質(zhì)性。目前,，針對(duì)AGID的對(duì)癥治療和病因治療均有效,，包括使用止吐藥、促胃腸動(dòng)力藥和膽堿酯酶抑制劑[4,31],。

理論上,，在AGID的急性期應(yīng)該考慮免疫治療，以抑制免疫失調(diào),。靜脈注射甲強(qiáng)龍(IVMP),、靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)和血漿置換(PP)均被認(rèn)為是安全和適當(dāng)?shù)牡摹讉€(gè)病例報(bào)告已經(jīng)證明了這些一線免疫療法對(duì)賁門失弛緩癥或IPO患者的效果[78-81]。

Flanagan等人評(píng)估了23例AGID患者的回顧性病例,，這些患者完成了為期6-12周的IVMP和/或IVIg治療[4],。免疫治療后17例患者病情好轉(zhuǎn)。在閃爍成像,、測(cè)壓和自主神經(jīng)測(cè)試中,，癥狀的改善與胃腸動(dòng)力和自主神經(jīng)功能的改善存在相關(guān)。文獻(xiàn)中的某些病例報(bào)告提到了不同的治療方案,，如奧曲肽,；潑尼松、硫唑嘌呤和布地奈德,；利妥昔單抗或利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺聯(lián)用的B細(xì)胞耗竭療法[85-88],。

AGID的管理取決于潛在的病因。副腫瘤性AGID患者的治療包括對(duì)應(yīng)的腫瘤治療和對(duì)癥治療[90],。

目前AGID的定義和診斷/治療方案尚不統(tǒng)一,，這為AGID的評(píng)估和管理帶來(lái)挑戰(zhàn)。慢性假性腸梗阻因誤診導(dǎo)致的非必要手術(shù),，往往帶來(lái)可怕的后果[92],。本病需要明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療方案和結(jié)果定義以及時(shí)診療,，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)拿庖咧委煿芾?，這將有助于避免不必要的手術(shù)并改善患者的預(yù)后。識(shí)別可以預(yù)測(cè)治療反應(yīng)性的生物標(biāo)志物和AGID的靶抗原可能有助于開(kāi)發(fā)靶向和個(gè)性化的治療方案,。

我們根據(jù)先前研究[1,4,5]提出了 當(dāng)前AGID的診斷和治療程序(表2),。

如果某病例同時(shí)滿足條件1）1和/或2；2）3和/或4和/或5,，則該病例將被認(rèn)為具有AGID的高概率,。最終建議確認(rèn)免疫治療對(duì)病例的效果。

建議篩選策略：

²   建議對(duì)患有嚴(yán)重胃腸道動(dòng)力障礙的患者開(kāi)展抗神經(jīng)元抗體檢測(cè),，明確是否為自身免疫/副腫瘤病因,。

²   建議對(duì)出現(xiàn)胃腸道動(dòng)力障礙，同時(shí)伴有其他自主神經(jīng)癥狀的患者開(kāi)展抗神經(jīng)元抗體檢測(cè),，以明確診斷是否為自主神經(jīng)障礙相關(guān)疾病,。