研究背景
由于有機(jī)分子中存在豐富的碳氧鍵，因此科學(xué)家們特別致力于開發(fā)脫氧氟化方法,。在此過程中,，科學(xué)家們發(fā)展了二乙胺基三氟化硫（DAST，Et2NSF3）,、全氟丁基亞硫酰氟（PFBS）,、對(duì)硝基苯磺酰氟（Nosyl Fluoride）等一系列脫氧氟化試劑，但價(jià)格昂貴,、容易分解等缺點(diǎn)也限制了氟化試劑在放大生產(chǎn)中的應(yīng)用,。
四氟化硫是二乙胺基三氟化硫（DAST）的前驅(qū)體，其自身也是一種高效的脫氧氟化試劑,，可以將醇,、醛,、酮和羧酸分別轉(zhuǎn)化為-F、-CHF2,、-CF2-,、和-CF3或-COF。由于四氟化硫的低沸點(diǎn),、高毒性等理化性質(zhì),，在釜式工藝中經(jīng)常需要過量使用,。
圖1. 連續(xù)流DAST氟化與SF4氟化
奧地利格拉茨大學(xué)化學(xué)研究所,、連續(xù)流合成與加工中心（CCFLOW）研究中心制藥工程股份有限公司（RCPE）Kappe教授團(tuán)隊(duì)和Lonza先進(jìn)化學(xué)技術(shù)團(tuán)隊(duì)的科學(xué)家,，介紹了一種連續(xù)化精確調(diào)控四氟化硫的脫氧氟化方案，該方案提高了反應(yīng)收率和立體選擇性,、降低了爆炸風(fēng)險(xiǎn)和生產(chǎn)成本,。
接下來請(qǐng)和小編一起看看作者如何通過連續(xù)流調(diào)控四氟化硫進(jìn)行脫氧氟化反應(yīng)。
在SF4連續(xù)氟化反應(yīng)裝置中,，SF4和N2兩路氣體物料通過氣體鋼瓶連接質(zhì)量流量計(jì)精確控制，底物,、堿和溶劑等液體物料通過注射泵進(jìn)料,，物料在T形接頭中混合并在加熱的管道中反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)過在線核磁的流動(dòng)樣品池進(jìn)行實(shí)時(shí)核磁監(jiān)測(cè),。
圖2. 用于醇,、醛和羧酸脫氧氟化的連續(xù)流動(dòng)裝置
與間歇式高壓反應(yīng)釜相比,，該裝置的顯著特點(diǎn)是:
氣液兩相物料在通過裝有疏水膜的分離器在線分離;
液相物料取樣時(shí)通過氫氧化鈉水溶液淬滅;
氣相物料通過裝有氫氧化鈉水溶液的洗氣瓶吸收;
反應(yīng)體系封閉，可以防止SF4潮解引起的腐蝕問題,。
2.1
苯乙醇為底物
作者首先以苯乙醇為底物對(duì)脫氧氟化過程進(jìn)行了研究,，測(cè)試了不同的溶劑,、原料濃度、反應(yīng)溫度,、SF4和堿的當(dāng)量,、反應(yīng)停留時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響,。
表1. 苯乙醇脫氧氟化反應(yīng)的連續(xù)流工藝優(yōu)化
在50℃,、4.6分鐘反應(yīng)停留時(shí)間、1當(dāng)量SF4條件下,，產(chǎn)物的分離收率可達(dá)83%,。
2.2
不同的醇羥基底物
在優(yōu)選工藝條件下，作者對(duì)不同的醇羥基底物進(jìn)行了脫氧氟化反應(yīng)的研究,。
圖3. 不同的醇羥基底物脫氧氟化反應(yīng)的研究
上圖中產(chǎn)物（2i~2l）的高分離收率表明該氟化工藝對(duì)Cbz,、Bz,、Boc等保護(hù)基有很好的化學(xué)兼容性。以L-1r（L-乳酸甲酯）為反應(yīng)底物,，經(jīng)氟化之后可以得到高純度的產(chǎn)物D-2r,，分離收率81%，ee值99%,，表明了該脫氧氟化工藝是構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的SN2過程,。
2.3
不同的醛為底物
以不同的醛為底物進(jìn)行脫氧氟化之后得到二氟代產(chǎn)物，帶有給電子基團(tuán)的芳醛底物（4-甲氧基苯甲醛）可以得到定量收率的產(chǎn)物,。
圖5. 不同的醛底物脫氧氟化反應(yīng)的研究
2.4
不同的羧酸為底物
以不同的羧酸為底物進(jìn)行脫氧氟化之后得到酰氟產(chǎn)物,，帶有給電子基團(tuán)的羧酸底物均可以得到很高收率的產(chǎn)物,。
圖6. 不同的羧酸底物脫氧氟化反應(yīng)的研究
桌上型核磁被用于該脫氧氟化工藝的在線監(jiān)測(cè),，帶有壓力的反應(yīng)混合物經(jīng)過核磁內(nèi)部的PFA流動(dòng)樣品池進(jìn)行核磁分析,。
圖7. 在線桌上型核磁反應(yīng)監(jiān)測(cè)
a）為氟化試劑SF4和內(nèi)標(biāo)物三氟甲苯在溶劑中的氟譜以及底物3a（苯丙醛）經(jīng)脫氧氟化所得反應(yīng)液的氟譜對(duì)比圖,；
b）為不通反應(yīng)條件下核磁在線監(jiān)測(cè)與氣相色譜離線檢測(cè)的對(duì)比圖；
c) 對(duì)應(yīng)圖b中不同的反應(yīng)條件,。
有機(jī)氟化合物在有機(jī)化學(xué)，特別是藥物合成中至關(guān)重要,。藥物化學(xué)家經(jīng)常會(huì)將碳氟鍵引入藥物分子以調(diào)節(jié)其代謝穩(wěn)定性和藥理作用,。至2023年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的23個(gè)小分子藥物中有8個(gè)是氟化物,。
作者開發(fā)了一種以SF4為氟化試劑,、相比間歇式高壓反應(yīng)釜工藝更安全、更易于操控的連續(xù)化脫氧氟化過程,。
該氟化方法不需要使用氟化氫并且在溫和反應(yīng)條件下即可得到有機(jī)氟化產(chǎn)物,。
該氟化工藝具有很高的立體選擇性并且對(duì)原料分子中不同的保護(hù)基也有很好的化學(xué)兼容性。
通過連續(xù)合成應(yīng)用四氟化硫的優(yōu)點(diǎn)非常顯著：（1）加壓條件下提高氣體溶解度并優(yōu)化四氟化硫利用率,；（2）通過條件強(qiáng)化提高了反應(yīng)的時(shí)空收率,；（3）在線淬滅未反應(yīng)的活性氣體使工藝本質(zhì)更安全。
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