研究背景
Δ9-四氫大麻酚(Δ9-THC)是大麻素受體的部分激動(dòng)劑，可作為精神活性作用的調(diào)節(jié)劑和免疫和抗炎作用的調(diào)節(jié)劑,。它可用于治療艾滋病引起的厭食癥和化療引起的惡心和嘔吐,。Δ8-四氫大麻酚(Δ8-THC)在體外和體內(nèi)的藥效與Δ9-四氫大麻酚相當(dāng)，這兩種四氫大麻酚類(lèi)似物在有機(jī)合成中受到了越來(lái)越多的關(guān)注,。
制備四氫大麻酚類(lèi)似物的一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的步驟是大麻二酚前體（CBD）的酸催化分子內(nèi)環(huán)化,。該步驟通常提供產(chǎn)物的混合物，其需要大量純化以獲得高純度產(chǎn)物,。
圖1. 由CBD合成Δ9-THC和Δ8-THC的反應(yīng)
格拉茨大學(xué)化學(xué)研究所,，歐洲著名連續(xù)流專(zhuān)家C. Oliver Kappe教授研究小組在2023年4月在J. Org. Chem. 上發(fā)表了文章，從CBD高產(chǎn)量制備Δ9-THC和Δ8-THC的連續(xù)流合成方案,，利用連續(xù)流技術(shù)精確控制對(duì)產(chǎn)品選擇性有關(guān)鍵影響的反應(yīng)參數(shù),，該方法大大提高了反應(yīng)性能,，具備大規(guī)模的生產(chǎn)潛力,。
研究過(guò)程
01
反應(yīng)機(jī)理
由大麻二酚前體（CBD）合成四氫大麻酚主要有兩種途徑：
Path A：在酸性催化劑條件下，活化δ8雙鍵形成Δ9-THC,；
Path B：在酸性條件下,，活化δ1雙鍵形成Δ8-iso-THC；
圖2. 合成Δ9-THC和Δ8-THC的反應(yīng)途徑
在酸性條件下兩者都會(huì)過(guò)度反應(yīng)生成更穩(wěn)定的產(chǎn)物——Δ9-THC異構(gòu)化生成Δ8-THC,，Δ8-iso-THC則進(jìn)一步反應(yīng)生成Δ4（8）-iso-THC,。該步驟通常提供產(chǎn)物的混合物，其需要大量純化以獲得任何純產(chǎn)物,。因此控制反應(yīng)停留時(shí)間對(duì)該反應(yīng)過(guò)程十分重要,。
02
釜式條件CBD環(huán)化催化劑及反應(yīng)條件篩選
作者在間歇釜條件下考察了酸的種類(lèi)、溫度和反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)參數(shù)對(duì)CBD酸催化環(huán)化反應(yīng)的影響,。
圖3. 釜式條件下反應(yīng)參數(shù)的篩選
實(shí)驗(yàn)研究表明,，三氟化硼醚(BF3·OET2)作為CBD制取Δ9-THC的常用酸，在二氯甲烷溶劑中具有較好的轉(zhuǎn)化率和對(duì)Δ9-THC的選擇性,；但是在甲苯溶劑中表現(xiàn)出對(duì)Δ8-THC較高的活性,。
隨后作者探究了三氟甲磺酸酯和金屬氯化物的催化活性，發(fā)現(xiàn)三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)和AlCl3這兩類(lèi)催化劑都表現(xiàn)出較好的轉(zhuǎn)化率和選擇性,，其中發(fā)現(xiàn)了AlCl3比較特殊,，因?yàn)橹皼](méi)有報(bào)道用AlCl3從CBD中制備Δ9-THC,。
接著作者探究了負(fù)載酸試劑的應(yīng)用，負(fù)載的試劑和催化劑有一個(gè)潛在的好處就是提純更簡(jiǎn)單,，結(jié)果表明與蒙脫土K10(MK10)和聚乙烯吡咯烷酮負(fù)載三氟化硼(PVP-BF3)的使用能顯著提升反應(yīng)活性,，獲得了較好的轉(zhuǎn)化率和選擇性。
03
選擇性制備Δ9-THC和Δ8-THC的連續(xù)流方案的開(kāi)發(fā)
接下來(lái),，作者研究了在連續(xù)流中的工藝條件,，從批量篩選中選出了5種反應(yīng)效果較佳的酸：MK10、PVP-BF3,、BF3·Et2O,、TMSOTf和AlCl3。
3.1固定床連續(xù)流研究
對(duì)于負(fù)載酸催化劑MK10和PVP-BF3,，作者采用固定床連續(xù)流構(gòu)型,。
圖4. 固定床流動(dòng)配置
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，負(fù)載型酸催化劑沒(méi)有表現(xiàn)出足夠的穩(wěn)定性,，反應(yīng)性能會(huì)隨著時(shí)間的變化而下降,，固體酸的失活是限制其合成應(yīng)用的一個(gè)重要缺點(diǎn)。
3.2 雙進(jìn)料連續(xù)流研究
對(duì)于BF3·Et2O,、TMSOTf和AlCl3催化劑,，作者采用雙進(jìn)料連續(xù)流裝置.
圖5. 雙進(jìn)料連續(xù)流配置
研究表明：
（1）在連續(xù)流中，BF3·Et2O催化劑的性能沒(méi)有得到顯著提升,；
（2）對(duì)于TMSOTf,，通過(guò)控制停留時(shí)間，在室溫下2分鐘停留時(shí)間內(nèi)Δ8-THC的選擇性可以達(dá)到91%,，收率達(dá)到98%,；
（3）通過(guò)優(yōu)化AlCl3的當(dāng)量，發(fā)現(xiàn)提高反應(yīng)溫度,，在0.2當(dāng)量的AlCl3下可以獲得良好的性能,，在37℃和18分鐘停留時(shí)間下，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率>99%,，Δ9-THC的選擇性為92%,。
研究小結(jié)
作者開(kāi)發(fā)了從CBD的酸催化分子內(nèi)環(huán)化，高收率制備δ9-THC和δ8-THC的連續(xù)流新方法,；
利用連續(xù)流技術(shù)精確控制反應(yīng)參數(shù),，大大提高了反應(yīng)的選擇性和收率；
該方法克服了傳統(tǒng)的合成方法會(huì)產(chǎn)生難以純化的混合物的問(wèn)題,，就有良好的應(yīng)用前景,。
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