工藝強(qiáng)化是連續(xù)制造的一個(gè)重要方面,，其目標(biāo)是減少設(shè)備尺寸、成本,、能耗,、溶劑和廢物產(chǎn)生。微反應(yīng)器技術(shù)是工藝強(qiáng)化的一個(gè)重要手段,，旨在通過(guò)工藝強(qiáng)化實(shí)施連續(xù)加工,，并最終提供可持續(xù)的原料藥規(guī)模化生產(chǎn)。
氯化物是原料藥合成中的良好中間體,，但由醇合成氯化物需要高毒性和廢物密集型氯化劑,，如亞硫酰氯、磷酰氯,、新戊?；然?、Vilsmeier試劑,、甲苯磺酰氯、2,4,6-三氯-[1,3,5]三嗪,、DMF,、草酰氯和光氣等,。通常氯化劑以化學(xué)計(jì)量或過(guò)量使用，會(huì)導(dǎo)致大量有毒,、有害廢物的產(chǎn)生,。
圖1. 由氯化物產(chǎn)生的衍生物
理想的工藝是通過(guò)氯化氫（HCl）將醇轉(zhuǎn)化為氯化物，這將最大限度地減少?gòu)U物的產(chǎn)生,。但這一過(guò)程需要解決氯化氫的腐蝕問(wèn)題,。
圖2. 氯化氫（HCl）將醇轉(zhuǎn)化為氯化物
為了解決氯化氫（HCl）在工藝過(guò)程中腐蝕問(wèn)題，荷蘭Technische Universiteit Eindhoven的研究者將操作平臺(tái)分為干區(qū)和濕區(qū)來(lái)處理腐蝕性氯化氫,。
微反應(yīng)器為氣液反應(yīng)提供了一個(gè)很好的平臺(tái),，它具有高的比表面積，從而獲得高的傳熱和傳質(zhì)速率,。此外,，由于微反應(yīng)器的持液體積小，在進(jìn)行連續(xù)反應(yīng)時(shí)只需要對(duì)持液體積加壓,，其本質(zhì)安全的特性允許對(duì)廣泛的工藝條件進(jìn)行工藝強(qiáng)化研究,。
一、氯化氫輸送裝置
純態(tài)氯化氫對(duì)不銹鋼和哈氏合金無(wú)害,，然而當(dāng)水分量上升到10ppm以上時(shí),，就會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的腐蝕。因此,，需要絕對(duì)干燥的條件來(lái)防止設(shè)備的腐蝕,。
作者將實(shí)驗(yàn)裝置分為干區(qū)和濕區(qū)，干區(qū)作為氯化氫氣體輸送裝置,，濕區(qū)作為反應(yīng)裝置,，避免了腐蝕。
圖3. 氯化氫輸送裝置
為了防止?jié)駳膺M(jìn)入裝置,，所有接頭均為世偉洛克VCR型,，管道使用了?" 尺寸的不銹鋼管道,。一個(gè)氮?dú)馄繅毫υO(shè)置為40Bar,，用于系統(tǒng)的啟動(dòng)和關(guān)閉,。另外兩個(gè)氮?dú)怃撈繅毫υO(shè)置為15Bar，用于實(shí)驗(yàn)時(shí)對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行持續(xù)吹掃,，以防止水分?jǐn)U散到質(zhì)量流量控制器中,。并且在輸送裝置的最后一個(gè)閥門之后添加了一個(gè)內(nèi)徑為250μm的2m長(zhǎng)的不銹鋼尾管 。
為了加強(qiáng)水分子從管道表面的解吸,，作者安裝了一條真空管線,。在開始操作和拆卸裝置之前，采用了循環(huán)真空吹掃程序,。
二,、氯脫羥基裝置
常壓下，液體醇用圖4中的氯脫羥基裝置HPLC泵進(jìn)行泵送,。氣液段塞流在Y-混合器中啟動(dòng),，并繼續(xù)進(jìn)入ETFE反應(yīng)器。
圖4. 氯脫羥基裝置
微反應(yīng)器由內(nèi)徑為762μm的ETFE管道制成,。當(dāng)使用內(nèi)徑為1mm的管道代替時(shí),，由于壁厚較薄，在操作時(shí)觀察到氣體逸出到了加熱介質(zhì)中,。在進(jìn)入背壓調(diào)節(jié)器（BPR,，最高可達(dá)16 bar）之前，讓熱產(chǎn)物流過(guò)30cm長(zhǎng)的管道來(lái)進(jìn)行冷卻,。
三,、實(shí)驗(yàn)結(jié)果和討論
理論上，氣體在液體中的溶解度隨壓力增加而增加,，隨溫度降低而降低,。此外，在整個(gè)反應(yīng)器中,，氣體會(huì)隨著反應(yīng)的進(jìn)行而被消耗,。隨著溫度的升高，由于氣體的大量膨脹和快速的消耗,，氣體膨脹的程度和停留時(shí)間很難量化,。因此，反應(yīng)成功的衡量標(biāo)準(zhǔn)是基于合成氯化物的產(chǎn)量,，而停留時(shí)間是根據(jù)流動(dòng)狀態(tài)進(jìn)行估計(jì)的,。
圖5. 氯化氫氣體在1-丁醇和苯甲醇中的溶解度
圖6. 氣體和液體混合點(diǎn)到Y(jié)混合器的距離
使用氣體的目標(biāo)之一是最大限度地減少過(guò)量使用HCl。
作者之前用3當(dāng)量鹽酸進(jìn)行的研究中,，在120°C下停留15分鐘,，獲得了99%以上的芐基氯產(chǎn)率,；
將HCl氣體的當(dāng)量降低到1，相同的停留時(shí)間下,，在60℃時(shí)為80wt%,，在100℃時(shí)為89wt%；
由于氣體的顯著膨脹,，導(dǎo)致停留時(shí)間顯著縮短,，因此沒有對(duì)更高的溫度進(jìn)行研究；
二芐基醚是副產(chǎn)物,，其在60℃時(shí)的含量為3wt%,，100℃時(shí)的含量為5wt%。
3.1 氯化氫過(guò)量對(duì)產(chǎn)物的影響
為了觀察芐基醚的形成是否可以最小化,，同時(shí)最大限度地提高芐基氯的產(chǎn)量,，作者研究了氯化氫過(guò)量對(duì)產(chǎn)物的影響。
當(dāng)量逐漸從1.0增加到2.0,，100°C時(shí)副產(chǎn)物的形成沒有變化,。然后在1.1和1. 5當(dāng)量下篩選不同的反應(yīng)溫度。
表1. 不同溫度和氯化氫當(dāng)量對(duì)芐基氯和二芐基醚的影響
表1中的結(jié)果表明,，選擇性不會(huì)隨著氯化氫當(dāng)量的增加而提高,。當(dāng)量增加時(shí)，反應(yīng)器中的氣體滯留量增加,，這導(dǎo)致了停留時(shí)間略有減少,。
3.2 壓力對(duì)反應(yīng)物、產(chǎn)物
和副產(chǎn)物重量分布的影響
隨著壓力從5Bar增加到16Bar,，產(chǎn)量從79wt%增加到93wt%,，而副產(chǎn)物的形成保持不變（3-4wt%）。因此表明,，較高濃度的氯化氫增加了轉(zhuǎn)化率,，但對(duì)選擇性沒有影響。
圖7. 壓力對(duì)benzyl chloride（紅色）和苯甲醇（藍(lán)色）和二芐基醚（綠色）重量分布的影響
工藝參數(shù)優(yōu)化的最佳條件為：100°C,、1.2當(dāng)量氯化氫,、20分鐘停留時(shí)間和背壓10 Bar，此條件下原料高效轉(zhuǎn)化并獲得96wt%的芐基氯,。
3.3底物拓展范圍
將芐醇的優(yōu)化條件應(yīng)用于一系列脂肪醇和芐醇,。實(shí)驗(yàn)顯示在芐基氯的最佳條件下，即100°C,、10 bar背壓和1.2當(dāng)量的氯化氫,。
圖8. 底物拓展實(shí)驗(yàn)
當(dāng)使用脂族醇時(shí)，觀察到氣體溶解度有顯著降低,，這導(dǎo)致在Y混合器和BPR出口處都出現(xiàn)大的氣塞,。氣塞的增加使得停留時(shí)間大幅降低至5分鐘以內(nèi),。增加反應(yīng)器的持液體積至10ml，控制停留時(shí)間在15-20分鐘的范圍內(nèi),。
本文介紹了一種僅使用氯化氫氣體的無(wú)溶劑連續(xù)工藝的開發(fā),，通過(guò)使用氯化氫氣體代替有毒氯化劑，用于醇連續(xù)合成氯化物,；
將操作平臺(tái)分為干區(qū)和濕區(qū),，用于處理腐蝕性氯化氫,。干區(qū)用于輸送氣體和防止腐蝕,，而濕區(qū)用于進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化；
使用氯化氫氣體代替鹽酸使得氯化氫當(dāng)量從3減少到1.2,。在20分鐘的停留時(shí)間內(nèi),，芐醇轉(zhuǎn)化，并生成96wt%的芐基氯,；
該連續(xù)工藝不使用溶劑,，并且僅生成副產(chǎn)物水。此工藝是一種典型的綠色工藝,，且具有一定的底物拓展性,。
參考文獻(xiàn)：DOI: 10.1021/acs.oprd.6b00014
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