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引言

有機金屬,，是一種具有碳金屬鍵的物質(zhì),，被用來形成有機化合物的碳-碳骨架，是有機合成中的重要原料,，尤其在高效合成藥物中間體有廣泛的應(yīng)用,。在金屬有機化合物中，有機鋰的反應(yīng)活性非常高,，因此應(yīng)用多。然而,，有機鋰的高活性也同時限制了其應(yīng)用范圍,，尤其是使用傳統(tǒng)的間歇釜工藝收到的限制比較多,，原因如下：

1. 有機鋰不穩(wěn)定，它們必須在很低的溫度下合成,，溫度一高則容易發(fā)生分解,；
2. 有機鋰參加的反應(yīng)往往是非常迅速的，并且伴隨著強放熱過程,，在傳統(tǒng)的間歇釜反應(yīng)器中很難控制,，且存在較大安全隱患，所以有機鋰參與的反應(yīng)往往需要非常低的溫度（比如低于-78℃）,；
3. 有機鋰鹽過量時有可能導(dǎo)致沉淀物的形成,，會給反應(yīng)后處理帶來問題。 

有機鋰在傳統(tǒng)間歇釜里的工業(yè)化應(yīng)用受到很大的限制,。微反應(yīng)器技術(shù)具有比傳統(tǒng)間歇釜反應(yīng)器高的傳質(zhì)與傳熱系數(shù),，可以控制各反應(yīng)參數(shù)，避免局部過溫引起有機鋰的分解和降低雜質(zhì)的生成,，可以大大提高工藝的穩(wěn)定性和安全性,。

本文是科克大學(xué)化學(xué)學(xué)院Mark Power等人于2020年4月 30日發(fā)表在OPR&D的一篇綜述（DOI：10.1021/acs.oprd.0c00090），對使用有機鋰試劑在連續(xù)流微通道反應(yīng)器平臺上進行去質(zhì)子化反應(yīng)的文獻進行了匯總和討論,。

本文涉及的有機鋰堿的結(jié)構(gòu)如下圖1所示,，圖2為文中的流程圖使用符號。

圖1 有機鋰堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖2 連續(xù)流符號概述

一,、正丁基鋰（nBuLi）

正丁基鋰是有機合成中常用的有機鋰試劑之一,。

Schuster及其同事報告了用于合成原料藥Vaborbactam的關(guān)鍵中間體1的連續(xù)流動反應(yīng)裝置。Vaborbactam是一種環(huán)狀硼酸β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,，通常用于治療復(fù)雜的細菌性尿路感染,。該反應(yīng)除了對試劑的化學(xué)計量和混合效率比較敏感之外，還需要極低的溫度,。優(yōu)化后應(yīng)用流動平臺,。

該釜式反應(yīng)溫度需要-95至-100℃，產(chǎn)物具有85:15的非對映異構(gòu)體比率（d.r.）,，產(chǎn)生75%的目標化合物,。 

 流動反應(yīng)在Vaborbactam合成中產(chǎn)生835mg/min的中間體1（圖3）。

圖3. 合成Vaborbactam中基本Matteson同源的連續(xù)過程

• 應(yīng)用連續(xù)流動技術(shù)的可以使反應(yīng)溫度升高-60℃,；
• 流動中的反應(yīng)性能促使d.r.增加至95:5,，產(chǎn)率可達到91%；
• 且流動合成的重現(xiàn)性遠遠大于釜式的相應(yīng)反應(yīng),。 

Hughes等報告了用于克服干眼癥的API  Lifitegrast的連續(xù)流動合成,，Lifitegrast是通過3個片段制備的，一個片段的制備涉及低溫羧化步驟，該步驟放大導(dǎo)致了較低的產(chǎn)量和焦油雜質(zhì),。

圖4. 連續(xù)流動羧化反應(yīng)生成Lifitegrast的中心片段

為了解決這些問題,，研究人員設(shè)計了連續(xù)流方案：

• 起始物料和TMEDA在-78°C引入；
• 起始物料濃度提高至10％,，拔氫反應(yīng)停留時間3.6分鐘,；
• 生成中間體在反應(yīng)器中與CO2反應(yīng)，停留時間1.6分鐘,，實現(xiàn)原料的100%轉(zhuǎn)化,；
• 在4-5 kg規(guī)模的幾次運行中，可重復(fù)獲得88-91％的產(chǎn)品收率,，穩(wěn)定的產(chǎn)品純度為97-98％,。

研究表明，相比于傳統(tǒng)間歇釜工藝,，使用連續(xù)流技術(shù),，可以獲得更高的收率和產(chǎn)量，且工藝重復(fù)性好,、產(chǎn)品純度更高,。

二、二異丙基氨基鋰（LDA）

LDA是由二異丙胺和nBuLi生成的強非親核堿,。對于大多數(shù)有機金屬而言,，LDA的使用通常需要低溫且需要嚴苛的反應(yīng)條件。

Wong及其同事利用在線生成的LDA來構(gòu)造有機電子材料,。以先鋰化再硼化的順序,，用于合成噻吩結(jié)構(gòu)單元，直接得到各種高性能有機電子材料,。如圖5所示利用LDA的位阻特性,，促使5位選擇性地鋰化：

圖5. 3-己基噻吩的區(qū)域選擇性鋰化-硼化的連續(xù)過程

• LDA在線生成并與噻吩底物反應(yīng)；
• 合成的總停留時間為37分鐘,，反應(yīng)在常溫和-10°C下進行,；
• 隨后與硼酸酯反應(yīng)，獲得了17:1的高區(qū)域選擇性和88％的優(yōu)異產(chǎn)率的化合物3,。

歐洲著名連續(xù)流專家 Kappe教授和同事在連續(xù)流系統(tǒng)中在線生成LDA,，并通過烯醇化直接實現(xiàn)酯是α-位官能化（圖6）。

圖6. 酯去質(zhì)子和α-官能化的連續(xù)流動合成

• 使用丙酸叔丁酯優(yōu)化了反應(yīng)順序,，丙酸叔丁酯為底物,，使用兩當(dāng)量的LDA在0°C下進行α-位拔氫，終以高達90％的收率獲得目標化合物4,。
• 可以在室溫下實現(xiàn)烯醇化物形成,；
• 工藝過程更加簡潔,，可以連續(xù)操作，僅需延長反應(yīng)混合液的收集時間即可為客戶提供所需量的產(chǎn)品,。
• 流動化學(xué)平臺可以有效地進行規(guī)模放大,。

連續(xù)流工藝無需低溫條件，也不會犧牲反應(yīng)的選擇性,，易實現(xiàn)過程放大。

三,、六甲基二硅氮化鋰（LiHMDS）

六甲基二硅氮化鋰（即LiHMDS）,，是一種鋰化有機硅化合物，通常用作強的非親核堿,。

圖7. 有機鋰對不對稱分子內(nèi)環(huán)化

• Vile等人在應(yīng)用連續(xù)流工藝在反應(yīng)器盤管中滿足1.2當(dāng)量的LiHMDS以1 g規(guī)模進行反應(yīng),，其中使用LiHMDS可使分離出的中間體5產(chǎn)率達到96％，ee達到97％,。
• 然后,，又將1 g工藝按比例放大以連續(xù)運行6小時，生產(chǎn)率為11g / h,，產(chǎn)生66 g的純產(chǎn)物,，同時保持對映選擇性。
• 設(shè)計的流動工藝優(yōu)于相應(yīng)的釜式操作,，與釜式反應(yīng)的-60℃的反應(yīng)溫度和2小時的反應(yīng)時間相比,，其操作溫度為-10℃，停留時間僅為30秒,。另外,，連續(xù)設(shè)置使該過程易于按比例縮放至數(shù)十克級別

四、其它有機鋰

苯基鋰

苯基鋰（PhLi）是上述有機鋰堿的替代,。在Dunn等人的論文中,。PhLi被用作有機鋰堿，以實現(xiàn)4-氟-2-（三氟甲基）-芐腈的碘化,。

圖8. 通過PhLi去質(zhì)子化進行API開發(fā)的關(guān)鍵中間體的連續(xù)流合成

• PhLi比LDA更大程度地促進了3-碘異構(gòu)體的形成,；
• 初始連續(xù)過程在反應(yīng)器盤管中于-70℃混合20分鐘的PhLi和4-氟-2-（三氟甲基）-芐腈，以促進鋰化步驟,；
• 通過注射泵在第二個反應(yīng)器盤管中輸送I2的THF溶液,，停留時間10分鐘，生成所需的3-位碘產(chǎn)品6,，產(chǎn)量為57 g / L / h,，產(chǎn)率為63％；
• PhLi比LDA更大程度地促進了3-位碘代產(chǎn)物的形成,。作者隨后嘗試在小規(guī)模放大連續(xù)生產(chǎn)裝置上進行該過程,，在大約10分鐘內(nèi)可以產(chǎn)生了6.85 kg的產(chǎn)品,，并且連續(xù)運行了7天。

正己鋰（n-Hexyllithium）

正己基鋰通?？梢源嬲』囀褂?。通常在生產(chǎn)規(guī)模下使用，被視為高效且工業(yè)安全的有機鋰試劑,。另外,，就流動化學(xué)而言，液態(tài)副產(chǎn)物通常比其氣態(tài)副產(chǎn)物更易于處理,。

 Luisi等在連續(xù)流系統(tǒng)中使用n-HexLi生成環(huán)戊基扁桃酸（CPMA）合成中關(guān)鍵的中間體烯酸二鋰,。具體做法是：

圖9. nHexLi介導(dǎo)的α-鋰化及后續(xù)氧化的連續(xù)流動

• 將n-HexLi和苯基環(huán)戊基乙酸在20°C的盤管反應(yīng)器中混合，停留時間5分鐘,，得到烯醇二鋰中間體,；
• 中間體在第二個反應(yīng)器中20°C與氧氣進行反應(yīng),，生成所需的產(chǎn)物7 （CPMA,，圖9），轉(zhuǎn)化率為57％,，產(chǎn)率為44％,；
• 對系統(tǒng)的優(yōu)化得到轉(zhuǎn)化率和分離收率分別為90％和65％,；
• 使用nHexLi且N2中的O2含量小于10％具有工業(yè)安全性和可擴展性。

五,、結(jié)論

實際上不僅僅限于有機鋰參與的反應(yīng),，如果您的反應(yīng)遇到下列問題：

• 劇烈放熱的反應(yīng)；
• 反應(yīng)物或產(chǎn)物不穩(wěn)定的反應(yīng),；
• 多相需要好的混合的反應(yīng),；
• 反應(yīng)物配比要求很嚴的反應(yīng)；
• 能耗高,，收率低的反應(yīng),；
• 危險化學(xué)反應(yīng)以及高溫高壓反應(yīng)

可以考慮通過連續(xù)流的方式來實現(xiàn)。